中國首個獲批的治療卵巢癌的靶向藥物，用于鉑敏感複發性卵巢癌的維持治療
（2018年8月23日）近日，阿斯利康中國與默沙東中國聯合宣布，中國國家藥品監督管理局（CNDA）已批準首個PARP抑制劑—利普卓（奧拉帕利片劑）用于鉑敏感複發性卵巢癌的維持治療。自今年政府工作報告之後，幾乎每個月都有重磅腫瘤産品獲批，此次奧拉帕利在中國的獲批，再次印證國家加速審批臨床急需新藥、及早惠及國内患者的決心和行動力。
中國工程院院士、中華醫學會婦科腫瘤學會分主任委員馬丁教授介紹：“卵巢癌在過去的30年裡始終是婦科腫瘤領域中的一大難題，患者的五年生存率始終未見提高。随着國内首個PARP抑制劑獲批，卵巢癌治療将進入靶向時代，相信國内卵巢癌患者的預後将得到顯著改善。”
五年生存率僅為39%，國内卵巢癌診療瓶頸亟需突破
過去10年間，我國卵巢癌發病率增長30%，死亡率增加18%[1]。但卵巢癌在婦科惡性腫瘤中5年生存率最低，僅為39%，5年複發率最高，達到70%。由于缺乏有效的篩查手段，且幾乎無特異性症狀，很難早期發現和診斷，因此超過七成患者在确診時已為晚期[2]。
中國醫學科學院腫瘤醫院婦瘤科主任，大外科副主任、北京協和醫院婦産科學系副主任、中國臨床腫瘤學會（CSCO）婦科腫瘤專家委員會主任委員吳令英教授評價：“利普卓在中國獲批，為醫生提供了一種治療利器，為卵巢癌患者提供了一個新的治療希望。多項臨床試驗顯示：利普卓（奧拉帕利）具有優異的臨床療效，顯著延長了鉑敏感複發型卵巢癌患者的無進展生存期，降低了患者的疾病進展和死亡風險，改善了患者的生存質量。”
特有“合成緻死”機制，顯著延長卵巢癌患者無進展生存期
利普卓（奧拉帕利）是首個口服多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑，通過抑制PARP酶活性和防止PARP與DNA解離，協同DNA損傷修複功能缺陷，殺死腫瘤細胞。“靶向阻斷” 腫瘤細胞DNA修複路徑，從 “源頭” 上殺死癌細胞。目前，奧拉帕利可用于我國鉑敏感複發性卵巢癌患者的維持治療，無論是否攜帶BRCA突變。在臨床研究SOLO-2中發現，BRCA胚系突變鉑敏感複發性卵巢癌患者接受奧拉帕利片劑（每天兩次）治療，PFS（無進展生存期）顯著延長至19.1個月，且毒副反應小[3]，[4]。Study19研究證實了PARP抑制劑對鉑敏感複發性卵巢癌的療效，使用奧拉帕利患者組相比安慰劑患者組，PFS（無進展生存期）延長近2倍（奧拉帕利組8.4個月VS安慰劑組4.8個月），疾病進展或死亡風險下降65%[5]。
阿斯利康和默沙東已達成腫瘤戰略合作，雙方将共同對利普卓等創新藥物進行臨床研發和商業化推廣。阿斯利康全球執行副總裁，國際業務及中國總裁王磊先生表示：“對于鉑敏感複發性卵巢癌患者，在治療手段有限且不理想的情況下，首款PARP抑制劑利普卓的獲批為這些患者帶來了生存的希望。秉承‘科學至上，以患者為中心’的價值觀，未來，阿斯利康不僅将為患者帶來更多高質創新藥物，而且也将為提高藥物可及性，切實為減輕患者經濟負擔不斷努力和探索。我們也将攜手各界，共同推動國内婦科腫瘤診療水平。”
“利普卓（奧拉帕利）的獲批再次體現了中國政府加速創新藥物審批、讓創新藥物惠及中國患者的決心，” 默沙東中國總裁羅萬裡（Joseph Romanelli）表示：“此次與阿斯利康的合作，顯示了我們雙方在婦科腫瘤領域深耕細作的長期承諾。未來，我們雙方将共同努力讓患者能獲益于奧拉帕利，并幫助整個醫療界更好地了解PARP抑制劑的價值。”
關于卵巢癌
卵巢癌初期症狀不明顯，因而确診時通常已屬晚期，患者預後較差。盡管治療和診斷技術已經有了長足的發展，但是仍然有超過一半的患者确診時癌細胞已經轉移。
中國每年新發卵巢癌患者約52,100例，死亡約22,500例。在婦科惡性腫瘤中，卵巢癌發病率僅次于宮頸癌和子宮内膜癌，位居第三位，約5/10萬，但5年生存率最低，僅為39%，5年複發率最高，達到70%[6]。
在中國，約70%的卵巢癌患者确診時已是晚期[7]。過去三十年中，卵巢癌的治療方案一直缺乏新的進展，仍以手術和化療為主，巨大的未被滿足的臨床需求亟待解決。
關于奧拉帕利
奧拉帕利是首個口服多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑，可利用腫瘤DNA損傷修複（DDR）的途徑缺陷，殺死癌細胞。相關體外研究已顯示，由奧拉帕利誘導的細胞毒性可能參與了PARP酶活性的抑制過程，并促進了PARP-DNA複合物的形成，最終導緻DNA損傷與癌細胞的死亡。在卵巢癌疾病領域，奧拉帕利的出現打破了治療僵局。Study19首次證實PARP抑制劑對鉑敏感複發性卵巢癌的療效，使PFS（無疾病進展時間）延長至2倍（奧拉帕利組8.4個月 VS 安慰劑組4.8個月），疾病進展或死亡風險下降65%。鉑敏感是指患者接受含鉑化療結束到卵巢癌複發的時間大于或等于6個月。
關于SOLO-2試驗
SOLO-2是一項随機、雙盲、多中心的III期臨床研究，旨在評估在鉑敏感複發性gBRCA突變的卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者中，奧拉帕利對比安慰劑作為單藥維持治療的療效。該試驗是由歐洲婦科腫瘤試驗組織網絡（ENGOT）和國家卵巢癌調查研究組織（GINECO）合作開展的，随機分組了295名記錄攜帶生殖系BRCA1或BRCA2突變的患者，且既往接受過至少二線含鉑化療方案後完全緩解或部分緩解。符合條件的患者随機接受奧拉帕利（300mg每日兩次）或安慰劑（每日兩次）治療。
關于研究19
研究19是一項随機、雙盲、安慰劑對照、多中心II期臨床研究，旨在評估在複發性高級别漿液性卵巢癌患者中，奧拉帕利對比安慰劑的療效和安全性。試驗将265名患者随機分組，無論是否攜帶BRCA突變。患者需要此前至少完成二線含鉑化療，以及接受最近的治療方案後疾病暫時緩解。符合條件的患者随機接受奧拉帕利單藥維持治療（400mg膠囊，每日兩次）或匹配劑量的安慰劑。
阿斯利康與默沙東的腫瘤戰略合作
2017年7月27日，阿斯利康和默沙東公司宣布，在全球範圍内達成一項腫瘤領域戰略合作，雙方将共同對阿斯利康的全球首個領先的PARP抑制劑奧拉帕利，以及潛力新藥MEK抑制劑selumetinib就多個腫瘤适應症進行臨床開發和商業化推廣。本次戰略合作是基于有越來越多的科學證據表明PARP及MEK抑制劑與PD-L1/PD-1抑制劑的聯合療法能治療多種類型的腫瘤。通過合作，雙方将共同開發并商業化奧拉帕利和selumetinib單藥治療及其他潛在藥物的聯合療法，并獨立開發并商業化進行奧拉帕利和selumetinib與各自公司的PD-1/PD-L1的聯合療法。
[1] 全國腫瘤防治研究辦公室及全國腫瘤登記中心2013年腫瘤登記工作總結
[2] NCCN Guidelines Version 1.2018 Ovarian Cancer
[3] Ledermann JA. Ann Oncol. 2016 Apr;27 Suppl 1:i40-i44.
[4] EMA. CHMP summary of positive opinion for Lynparza. 24/10/2014
[5] Study19
[6] Cancer Statistics in China, 2015
[7] EMA. CHMP summary of positive opinion for Lynparza. 24/10/2014