在DESTINY-Breast04試驗評估的所有患者中，阿斯利康與第一三共聯合開發的Enhertu與化療相比，将患者的中位總生存期延長了6個月以上
Enhertu在HR陽性患者中達到無進展生存期的主要終點：與化療相比，Enhertu将患者的疾病進展或死亡風險降低49%
Enhertu是首個被證明能夠為該患者群體帶來生存獲益的HER2靶向療法，有望重新定義大約一半乳腺癌患者的治療方式
DESTINY-Breast04 III期關鍵性試驗的詳細陽性結果表明：與醫生選擇的标準化療方案相比，Enhertu（trastuzumab deruxtecan，簡稱T-DXd）在經治激素受體（HR）陽性或HR陰性、HER2低表達不可切除和/或轉移性乳腺癌患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）方面，表現出優越且具有臨床意義的顯著改善。HER2低表達狀态為免疫組織化學（IHC）評分 1+ 或 IHC 2+且原位雜交（ISH）評分為陰性。研究結果已于2022年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會的全體會議上公布，并同時發表在《新英格蘭醫學雜志》上。
T-DXd是一款由阿斯利康與日本第一三共聯合開發和商業化，專門設計用于靶向HER2的抗體偶聯藥物（ADC）。
DESTINY-Breast04試驗的主要終點分析結果顯示：與醫生選擇的化療方案相比，T-DXd将HR陽性、HER2低表達轉移性乳腺癌患者的疾病進展或死亡風險降低了49%（PFS風險比 [HR] 0.51；95% 置信區間 [CI]：0.40-0.64；p<0.001)。根據盲法獨立中央審查（BICR）評估，T-DXd治療組患者的中位PFS為10.1 個月，而化療組患者為5.4個月。
試驗結果還顯示，在HR陽性患者中，T-DXd與化療相比将死亡風險降低了36%（OS HR 0.64；95% CI：0.48-0.86；p=0.003）。T-DXd組患者的中位OS為23.9 個月，化療組為17.5個月。結果達到了試驗的關鍵次要終點。
此外，研究數據顯示：T-DXd在HR陽性或HR陰性、HER2低表達轉移性乳腺癌患者的總體試驗人群中均展示出一緻的療效，無論HER2表達水平如何（IHC 1+ 和 IHC 2+/ISH-）。在針對所有患者基于BICR的PFS關鍵次要終點分析中，T-DXd相比化療同樣将患者的疾病進展或死亡風險降低了50%（PFS HR 0.50；95% CI：0.40-0.63；p<0.001）。研究結果還顯示，T-DXd相比化療将患者的死亡風險降低了36%（OS HR 0.64；95% CI：0.49-0.84；p=0.001），T-DXd組患者的中位OS為23.4個月，而化療組為16.8個月。
美國紀念斯隆凱特琳癌症中心腫瘤内科醫師、本試驗的首席研究員Shanu Modi博士表示：“DESTINY-Breast04試驗的結果首次表明，HER2靶向治療能夠為HER2低表達患者帶來生存獲益。這表明我們必須重新考慮對轉移性乳腺癌患者進行分類的方式。基于T-DXd所展示出的療效，有希望為目前被歸類為HER2陰性乳腺癌中超過一半的患者建立新的标準療法，他們實際上為HER2低表達腫瘤患者。”
中國工程院院士、中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河教授提出：“在中國，乳腺癌是女性發病率第一位的惡性腫瘤，早期乳腺癌手術後，約有30%最終可能發展為晚期乳腺癌，晚期乳腺癌很難治療，患者總體生存時間較短。T-DXd是首個且目前唯一的經Ⅲ期臨床試驗證實對HER2低表達乳腺癌有效的抗HER2治療藥物，可以為HER2低表達晚期乳腺癌患者帶來更長的無進展生存和總生存。期待該藥在中國獲批後，能夠為中國HER2低表達乳腺癌患者帶來新的治療選擇，惠及廣大中國患者。”
阿斯利康全球執行副總裁、腫瘤治療領域研發負責人Susan Galbraith表示：“今天公布的結果迎來了一個關鍵性的時刻，證明了T-DXd重新定義HER2靶向癌症治療的潛力。DESTINY-Breast04試驗的結果驗證了靶向HER2低表達的可行性，T-DXd将試驗中所有類型患者的疾病進展或死亡風險降低了一半，并将死亡風險降低了三分之一以上。我們現在必須改善對轉移性乳腺癌進行分類和治療的方式，以确保這些患者得到有效的診斷和治療。”
第一三共研發部全球負責人Ken Takeshita表示：“作為創新研究機構，我們的主要目标之一是延長患者的生存期，為此我們尋求為轉移性乳腺癌患者确定潛在的新治療方案。這些有望改變臨床實踐的數據表明，DESTINY-Breast04試驗讓我們更接近這一目标，T-DXd已成為首個被證明能夠為HER2低表達轉移性乳腺癌患者帶來生存獲益的HER2靶向療法。我們很榮幸這些重要發現能夠獲得全球權威腫瘤學會議ASCO以及領先醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》的認可。”
DESTINY-Breast04試驗的結果概覽
療效指标 |
HR陽性 (n=494)i |
所有患者 (n=557) |
HR陰性 (n=58)i |
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T-DXd (5.4 mg/kg) (n=331) |
化療 (n=163) |
T-DXd (5.4 mg/kg) (n=373) |
化療 (n=184) |
T-DXd (5.4 mg/kg) (n=40) |
化療 (n=18) |
|
PFS |
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中位 PFS (月)ii |
10.1 (9.5-11.5) |
5.4 (4.4-7.1) |
9.9 (9.0-11.3) |
5.1 (4.2-6.8) |
8.5 (4.3-11.7) |
2.9 (1.4-5.1) |
風險比 (95% CI) |
0.51 (0.40-0.64) |
0.50 (0.40-0.63) |
0.46 (0.24-0.89) |
|||
P值 |
p<0.001 |
p<0.001 |
|
|||
OS |
||||||
中位 OS (月) |
23.9 (20.8-24.8) |
17.5 (15.2-22.4) |
23.4 (20.0-24.8) |
16.8 (14.5-20.0) |
18.2 (13.6-NE) |
8.3 (5.6-20.6) |
風險比 (95% CI) |
HR 0.64 (0.48-0.86) |
HR 0.64 (0.49-0.84) |
HR 0.48 (0.24-0.95) |
|||
P值 |
p=0.003 |
p=0.001 |
|
|||
确認ORR (%) (95% CI)ii,iii |
52.6% (47.0-58.0) |
16.3% (11.0-22.8) |
52.3% (47.1-57.4) |
16.3% (11.3-22.5) |
50.0% (33.8-66.2) |
16.7% (3.6-41.4) |
完全緩解 (%) |
3.6% |
0.6% |
3.5% |
1.1% |
2.5% |
5.6% |
部分緩解 (%) |
49.2% |
15.7% |
49.1% |
15.2% |
47.5% |
11.1% |
疾病穩定率 (%) |
35.1% |
50.0% |
34.6% |
49.5% |
30.0% |
44.4% |
疾病進展率 (%) (95% CI) |
7.8% |
21.1% |
8.3% |
22.3% |
12.5% |
33.3% |
中位 DoR (月)ii |
10.7 |
6.8 |
10.7 |
6.8 |
8.6 |
4.9 |
CBR (%)ii,iv |
71.2% |
34.3% |
70.2% |
33.7% |
62.5% |
27.8% |
DCR (%)iv,v |
88.0% |
66.3% |
87.1% |
65.8% |
80.0% |
61.1% |
CI，置信區間；CBR，臨床獲益率；DCR，疾病控制率；DoR，緩解持續時間； HR，風險比； NE，不可評估； ORR，總緩解率； OS，總生存期； PFS，無進展生存期
i 對于主要終點（HR陽性患者隊列的PFS）和關鍵次要終點（所有患者的PFS、HR陽性患者隊列和所有患者中的OS），HR狀态基于收集的數據，在患者随機入組時使用交互式網絡響應和語音響應系統，其中包括錯誤分層的患者。對于其他終點，HR狀态基于已糾正錯誤分層的電子數據采集
ii 基于BICR 評估
iii ORR為（完全緩解 + 部分緩解）
iv CBR為完全緩解 + 部分緩解 + 疾病穩定（≥ 6個月）
v DCR為（完全緩解 + 部分緩解 + 疾病穩定）
針對HR陰性患者（n=58）的探索性分析結果顯示，T-DXd組患者的中位PFS為8.5個月，而化療組為2.9個月（PFS HR 0.46；95% CI：0.24-0.89），T-DXd組患者的中位OS為18.2個月，而化療組為8.3個月（OS HR 0.48；95% CI：0.24-0.95）。
T-DXd的安全性與之前的臨床試驗一緻，沒有發現新的安全問題。最常見的3級或更高級别的治療相關不良事件包括中性粒細胞減少 (13.7%)、貧血 (8.1%)、疲勞 (7.5%)、白細胞減少 (6.5%)、血小闆減少 (5.1%) 和惡心 (4.6%)。
間質性肺病（ILD）或肺炎的發生率與T-DXd的HER2陽性乳腺癌後線試驗中觀察到的一緻，獨立判定委員會确定觀察到的5 級ILD 發生率更低。 大多數（10%）主要是低級（1 級或 2 級）事件，報告5次3級事件（1.3%），未報告4級事件，報告3次5 級（0.8%）事件。
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關于乳腺癌和HER2表達
乳腺癌是最常見的癌症，也是全球癌症相關死亡的主要原因之一1。2020年全球确診乳腺癌病例超過200萬，導緻近68.5萬人死亡1。
HER2是一種酪氨酸激酶受體促生長蛋白，在多種腫瘤表面表達，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結直腸癌，是乳腺癌腫瘤中表達的衆多生物标志物之一2。HER2表達目前被定義為陽性或陰性，通過IHC測試癌細胞中HER2蛋白量，以及/或通過ISH測試計數癌細胞中HER2基因拷貝數來确定2,3。HER2陽性癌症定義為IHC 3+或IHC 2+/ISH+，HER2陰性癌症目前定義為IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-2。
大約一半乳腺癌患者的腫瘤HER2 IHC評分為1+，或2+且ISH檢測結果為陰性，這種HER2表達水平目前不适合HER2靶向治療4-7。HR 陽性和 HR 陰性疾病中均有HER2低表達發生8。
HER2檢測通常用于确定轉移性乳腺癌患者的适當治療方案，針對靶向HER2低表達有望提供另一種延緩轉移性乳腺癌患者疾病進展和延長生存期的方法9。目前，HR陽性、HER2低表達腫瘤患者在接受内分泌（激素）療法進展後的治療選擇有限10。很少有靶向療法可供HR陰性腫瘤患者使用11。
關于DESTINY-Breast04
DESTINY-Breast04 是一項全球性、随機、開放标簽、注冊 III 期試驗，評估T-DXd（5.4 mg/kg）與醫生選擇的化療（卡培他濱、艾日布林、吉西他濱、紫杉醇或白蛋白結合型紫杉醇），對已接受過一種或兩種化療方案的不可切除和/或轉移性HR 陽性或HR 陰性HER2低表達乳腺癌患者的療效和安全性。患者按 2:1 随機分配接受T-DXd或化療。
DESTINY-Breast04的主要終點是基于盲法獨立中央審查（BICR）的HR陽性患者的PFS。關鍵次要終點包括所有随機患者（無論 HR 狀态如何）基于 BICR 的 PFS、HR 陽性患者的 OS 和所有随機患者（無論 HR 狀态）的 OS。其他次要終點包括基于研究者評估的 PFS、基于 BICR 和研究者評估的反應持續時間和安全性。
DESTINY-Breast04在亞洲、歐洲和北美洲的多個中心招募了大約557名患者。該試驗的更多信息，請訪問 ClinicalTrials.gov。
關于T-DXd
T-DXd是一款靶向HER2的ADC。T-DXd采用第一三共專有的DXd ADC技術設計，是第一三共腫瘤産品組合中的領先ADC，也是阿斯利康ADC科學平台中最先進的項目。T-DXd由人源化抗HER2單克隆抗體通過穩定的可裂解四肽連接子與拓撲異構酶-I抑制劑（喜樹堿類衍生物DXd）連接組成。
基于DESTINY-Breast03試驗的結果，T-DXd (5.4mg/kg) 在美國和以色列被批準用于治療無法切除或轉移性HER2陽性乳腺癌的成人患者，這些患者接受過至少一種抗HER2治療方案，并且在新輔助或輔助療法期間以及之後六個月内出現疾病的複發。
基于DESTINY-Breast01試驗的結果，T-DXd（5.4mg/kg）在約40個國家被批準用于治療接受過兩種或兩種以上抗HER2治療方案後的不可切除或轉移性HER2陽性乳腺癌成人患者。
基于DESTINY-Gastric01試驗的結果，T-DXd（6.4mg/kg）在多個國家被批準用于治療接受過以曲妥珠單抗為基礎治療後進展的HER2陽性局部晚期或轉移性胃癌或胃食管交界處腺癌成人患者。
關于T-DXd臨床研發計劃
評估T-DXd單藥在多種HER2靶向癌症（包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結直腸癌）中的療效和安全性的全面研發計劃正在全球範圍内進行。聯合免疫治療等其他抗腫瘤治療的試驗也在進行中。
基于DESTINY-Breast03試驗結果，目前中國、歐洲、日本和其他幾個國家正在進行T-DXd的注冊申請審查，用于治療既往接受過抗HER2治療方案的不可切除或轉移性HER2陽性成人乳腺癌患者。
基于DESTINY-Breast04試驗結果，T-DXd在美國被授予突破性療法認定，用于治療不可切除或轉移性HER2-low（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH陰性）乳腺癌的成人患者，這些患者在轉移階段中接受過一次全身治療或在完成輔助化療期間或六個月内疾病複發。激素受體（HR）陽性乳腺癌患者還應接受過或不符合接受内分泌治療的條件。
基于DESTINY-Lung01試驗結果，T-DXd目前還在美國進行審查，用于治療患有不可切除或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的成人患者，這些患者的腫瘤具有HER2（ERBB2）突變并此前接受過全身治療。基于DESTINY-Gastric01和DESTINY-Gastric02試驗結果，T-DXd目前正在歐洲進行審查，用于治療既往接受過抗HER2治療方案的局部晚期或轉移性HER2陽性胃癌或GEJ腺癌的成人患者。
關于與第一三共合作
2019年3月，第一三共與阿斯利康達成全球合作，在除日本以外的市場（第一三共擁有日本獨家代理權）共同開發和商業化T-DXd（靶向HER2 ADC），并于2020年7月雙方再次就共同開發和商業化datopotamab deruxtecan（DS-1062；靶向TROP2 ADC）達成合作。第一三共負責T-DXd和datopotamab deruxtecan的生産和供應。
關于阿斯利康在乳腺癌領域的研究
随着對乳腺癌生物學的日益了解，阿斯利康開始挑戰和重新定義乳腺癌的分類及臨床治療模式，以提供給患者所需的更為精準而有效的治療方案。阿斯利康雄心勃勃，希望有朝一日可以消除乳腺癌這一緻死病因。
阿斯利康研發了一系列已獲批或有望獲批的藥物，通過多種機制應對乳腺癌腫瘤微環境的生物多樣性。
阿斯利康旨在通過基礎治療藥物氟維司群和戈舍瑞林、新一代口服選擇性雌激素受體降解劑(SERD)和潛在新藥AZD9833，持續改善HR陽性乳腺癌患者的結局。
PARP抑制劑奧拉帕利是一種靶向治療選擇，已在遺傳性BRCA突變的HER2陰性早期和轉移性乳腺癌患者中進行了研究。阿斯利康和默沙東持續探索奧拉帕利在BRCA遺傳突變的轉移性乳腺癌患者中的效果，同時正尋求新的契機使這類患者在疾病更早期接受治療。
随着T-DXd（靶向HER2 ADC）獲批用于經治的HER2陽性轉移性乳腺癌患者，阿斯利康和第一三共正攜手探索該藥用于治療更早線患者及用于新的乳腺癌亞型的可能性。
為了滿足三陰性乳腺癌患者對更多治療選擇的迫切需求，阿斯利康正在評估免疫藥物度伐利尤單抗與奧拉帕利、T-DXd等與其他腫瘤藥物聯合用藥的效果，評估AKT激酶抑制劑capivasertib與化療聯合用藥的潛在效果，同時與第一三共合作探索TROP2靶向ADC（datopotamab deruxtecan）的潛在效果。
關于阿斯利康在腫瘤領域的研究
阿斯利康正引領着腫瘤領域的一場革命，緻力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學探索腫瘤領域的複雜性，發現、研發并向患者提供改變生命的藥物。
阿斯利康專注于最具挑戰性的腫瘤疾病，通過持續不斷的創新，阿斯利康已經建立了行業領先的多元化的産品組合和管線，持續推動醫療實踐變革，改變患者體驗。
阿斯利康以期重新定義癌症治療并在未來攻克癌症。
聲明
本文涉及研究中的藥品用法尚未在中國獲批适應症，阿斯利康不推薦任何未被批準的藥品使用。
内容來源：新聞稿（内部審批号：CN-97264）
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