PAOLA-1 III期試驗具有裡程碑意義的5年随訪表明，利普卓聯合貝伐珠單抗顯著延長了HRD陽性患者的5年生存率至65.5%，而接受貝伐珠單抗聯合安慰劑治療的患者為48.4%
SOLO-1 III期試驗表明，接受利普卓治療的BRCA突變晚期卵巢癌患者中有 67%存活7年，而安慰劑組為47%
阿斯利康和默沙東聯合開發的PARP抑制劑利普卓（通用名：奧拉帕利）聯合或不聯合貝伐珠單抗的PAOLA-1和SOLO-1兩項III期試驗的積極長期随訪結果表明了總體生存期 (OS) 具有臨床獲益。進一步的結果顯示，奧拉帕利與貝伐珠單抗聯合治療同源重組缺陷（HRD）陽性患者在無進展生存期（PFS）上領先于活性比較劑貝伐珠單抗；同時奧拉帕利作為 BRCA 突變卵巢癌患者的單藥療法與安慰劑相比在PFS上也表現更優。
這兩項試驗均在生物标志物選擇、新确診的晚期卵巢癌患者中進行，在一線維持治療中均顯示出一緻的安全性1,2 。
PAOLA-1 (摘要#LBA29) 和 SOLO-1 (摘要#517O) 的結果于2022年9月9日歐洲腫瘤内科學會 (ESMO) 上公布，同時SOLO-1結果發表在 《臨床腫瘤學》雜志上。
卵巢癌是最常見的婦科癌症之一，預後差，死亡率高3 。超過三分之二的患者被診斷為晚期疾病，其中約50-70%的患者在五年内死亡4,5。多達五分之一的晚期卵巢癌女性患有BRCA突變，大約一半為HRD陽性腫瘤（包括具有BRCA突變）6-8。
PAOLA-1試驗的首席研究員兼Gineco集團總裁Isabelle Ray-Coquard教授表示：“對于診斷為晚期HRD陽性的卵巢癌女性來說，在一線維持治療中進行靶向治療至關重要，可以幫助她們活得更久。而五年裡程碑最新結果表明，與單獨使用貝伐珠單抗相比，奧拉帕利聯合貝伐珠單抗将HRD陽性患者的死亡風險降低了38%，進一步夯實了這種聯合療法的長期臨床生存獲益。對于臨床醫生和患者來說，這應該是一個有希望的消息，因為我們看到這些額外的數據表明，該聯合療法可以讓患者有更多的時間與家人在一起度過。這些結果還強調了生物标志物檢測作為精準醫療的一部分，可以為卵巢癌患者的治療決策作重要參考。”
SOLO-1試驗的研究員兼羅德島普羅維登斯婦幼醫院婦瘤項目主任Paul DiSilvestro教授表明：“SOLO-1的長期結果證實：超過7年的随訪，奧拉帕利一線維持治療可帶來持續的臨床總生存獲益。對新診斷晚期卵巢癌患者來說實現長期生存至關重要，因為一線治療可提供最大潛力來影響患者的生存。”
阿斯利康全球執行副總裁、腫瘤研發負責人Susan Galbraith表示：“從曆史上看，新診斷晚期卵巢癌患者的五年生存率為 30-50%。在這種情況下，PAOLA-1和SOLO-1 的長期總體生存數據是驚人的，三分之二的患者在這些試驗中仍然活着。我們依然相信奧拉帕利能幫助經過生物标志物檢測的晚期卵巢癌患者獲得更好的結果。”
默沙東實驗室全球臨床研究高級副總裁、首席醫學官Eliav Barr博士表示：“PAOLA-1和SOLO-1試驗的最新數據進一步強調了确診時進行HRD檢測（包括BRCA1/2突變）對所有新診斷晚期卵巢癌患者的重要性。奧拉帕利的維持治療可能為某些HRD陽性和/或BRCA突變的晚期卵巢癌患者提供長期生存的機會。”
PAOLA-1 III期試驗的更新結果
PAOLA-1 III期試驗的更新結果表明，在新診斷晚期卵巢癌患者中，無論HRD狀态如何，奧拉帕利聯合貝伐珠單抗的中位總生存期均提高至56.5個月，而單獨使用貝伐珠單抗則為51.6個月。結果沒有統計學意義。
盡管PAOLA-1有30% IV期患者，但在HRD陽性患者中，與貝伐珠單抗單藥相比，奧拉帕利聯合貝伐珠單抗提供了具有臨床意義的OS改善，降低死亡風險達38% (基于0.62的HR; 95% CI 0.45-0.85)。接受奧拉帕利聯合貝伐珠單抗治療的患者中，65.5% 的患者在5年時仍存活，而單獨接受貝伐珠單抗治療的患者中，這一比例為48.4%。奧拉帕利聯合貝伐珠單抗還将中位PFS提高至近四年（46.8 個月），而貝伐珠單抗加安慰劑為17.6個月；接受奧拉帕利聯合貝伐珠單抗治療的患者46.1% 在五年内保持無進展，而單獨接受貝伐珠單抗治療的患者僅19.2%五年内無進展。本試驗中奧拉帕利的安全性和耐受性與之前臨床試驗中觀察到的一緻，沒有新的安全性信号。
SOLO-1 III 期試驗的更新結果
SOLO-1 III期試驗的更新結果表明，與安慰劑相比，奧拉帕利在BRCA突變（BRCAm）新診斷晚期卵巢癌患者中提供了具有臨床意義的總生存期（OS）獲益，将死亡風險降低了45%（基于0.55的HR；95% CI 0.40-0.76；标稱 p=0.0004 [無統計學意義]）。 奧拉帕利仍沒有達到中位OS，而安慰劑為75.2個月。在7年的描述性OS分析中，67%的奧拉帕利患者存活，而安慰劑患者為47%（其中44%随後治療使用PARP抑制劑），45%的奧拉帕利患者與21%的安慰劑患者存活并且沒有接受了第一次後續治療。
其他數據顯示，使用奧拉帕利至第一次後續治療的中位時間為64個月，而安慰劑為 15.1個月。本試驗中奧拉帕利的安全性和耐受性與之前臨床試驗中觀察到的一緻，沒有新的安全性信号。
試驗結果總結
PAOLA-1 |
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奧拉帕利 +貝伐珠單抗 (n=537) |
安慰劑+貝伐珠單抗 (n=269) |
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OS1 |
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發生事件的患者人數(%) |
288 (53.6) |
158 (58.7) |
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中位OS (月) |
56.5 |
51.6 |
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HR (95% CI) p-value |
0.92 (0.76,1.12) 0.4118 |
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按HRD狀态劃分的OS2 |
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HRD陽性（包含tBRCAm） |
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随機患者人數 |
255 |
132 |
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發生事件的患者人數(%) |
93 (36.5) |
69 (52.3) |
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中位OS (月) |
75.2 |
57.3 |
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HR (95% CI) |
0.62 (0.45, 0.85) |
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HRD陽性（不含tBRCAm） |
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随機患者人數 |
97 |
55 |
|
發生事件的患者人數(%) |
44 (45.4) |
32 (58.2) |
|
中位OS (月) |
Not reached |
52.0 |
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HR (95% CI) |
0.71 (0.45, 1.13) |
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BRCAm |
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随機患者人數 |
157 |
80 |
|
發生事件的患者人數(%) |
48 (30.6) |
37 (46.3) |
|
中位OS (月) |
75.2 |
66.9 |
|
HR (95% CI) |
0.60 (0.39, 0.93) |
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HRD陰性 |
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随機患者人數 |
192 |
85 |
|
發生事件的患者人數(%) |
140 (72.9) |
58 (68.2) |
|
中位OS (月) |
36.8 |
40.4 |
|
HR (95% CI) |
1.19 (0.88, 1.63) |
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按HRD狀态2劃分的PFS3 |
|||
HRD陽性（包含tBRCAm） |
|||
随機患者人數 |
255 |
132 |
|
發生事件的患者人數(%) |
136 (53.3) |
104 (78.8) |
|
中位PFS (月) |
46.8 |
17.6 |
|
HR (95% CI) |
0.41 (0.32, 0.54) |
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SOLO-1 |
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奧拉帕利 (n=260) |
安慰劑 (n=131) |
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OS4 |
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發生事件的患者人數(%) |
84 (32.2) |
65 (49.6) |
|
中位OS (月) |
Not reached |
75.2 |
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HR (95% CI) p-value5 |
0.55 (0.40, 0.76) 0.0004 |
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首次後續治療的時間 |
|||
發生事件的患者人數(%) |
135 (51.9) |
98 (74.8) |
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中位TFST (95% CI) (月) |
64.0 |
15.1 |
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HR (95% CI) |
0.37 (0.28–0.48) |
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第二次後續治療的時間 |
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發生事件的患者人數(%) |
110 (42.3) |
80 (61.1) |
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中位TSST (95% CI) (月) |
93.2 |
40.7 |
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HR (95% CI) |
0.5 (0.37, 0.67) |
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1. OS分析在56%的成熟度（797名患者中的448次事件）和顯著性邊界為0.0001 時進行；未達到統計顯著性。
2. 按HRD狀态進行的探索性亞組分析。PAOLA-1患者的HRD狀态是通過使用Myriad myChoice HRD plus測試對腫瘤樣本進行随機化後檢測确定的
3. 研究者評估的 PFS (RECIST 1.1)
4. OS分析在38.1%的成熟度（391名患者中的149次事件）和顯著性邊界為0.01 時進行；未達到統計顯著性。生存随訪仍在繼續，并計劃進行進一步分析。
5. P<0.0001需要聲明統計學意義
奧拉帕利被批準用于鉑敏感複發性卵巢癌的維持治療，以及作為單藥療法和與貝伐珠單抗聯合分别用于BRCA突變（BRCAm）和HRD陽性晚期卵巢癌的一線維持治療。其中奧拉帕利與貝伐珠單抗聯合療法相關适應症尚未在中國獲批。
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關于卵巢癌
卵巢癌是全球女性中第八大常見癌症9。2020年卵巢癌新發病例超過313,000例，死亡人數超過207,000例。新診斷的晚期卵巢癌患者的5年生存率通常為30-50%4,5 。大約一半的晚期卵巢癌女性患有同源重組缺陷 (HRD) 陽性腫瘤包括具有BRCA突變，其中五分之一的女性患有BRCA突變6-8 。一線治療的主要目的是盡可能延緩疾病進展，以實現長期緩解10-12。
關于PAOLA-1
PAOLA-1是一項雙盲III期試驗，對比分析奧拉帕利聯合标準療法貝伐珠單抗與貝伐珠單抗單藥一線維持治療鉑類化療後完全緩解或部分緩解的新診斷晚期FIGO III-IV 期高級别漿液性或子宮内膜樣卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌患者的療效和安全性。阿斯利康和默沙東于2019年8月宣布，該試驗在整個試驗人群中達到了主要研究終點PFS。
PAOLA-1是一項ENGOT（歐洲婦科腫瘤試驗組網絡）試驗，由ARCAGY Research（Association de Recherche sur les CAncers dont GYnécologiques）代表GINECO集團（Groupe d'Investigateurs National des Etudes des Cancers Ovariens et du sein）來贊助. ARCAGY-GINECO是一個專門從事患者癌症臨床和轉化研究的學術組織，也是GCIG（婦科癌症InterGroup）的成員。
關于SOLO-1
SOLO-1是一項III期随機、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗，旨在評估奧拉帕利片劑（300 mg，每天兩次）單藥作為維持治療與安慰劑相比在鉑類化療後完全緩解或部分緩解的BRCAm新診斷晚期卵巢患者中的療效和安全性。該試驗随機分配了391名患有有害或疑似有害BRCA1或BRCA2突變的患者，這些患者在含鉑化療後臨床完全或部分緩解。患者被随機化 (2:1) 接受奧拉帕利或安慰劑治療長達兩年或直至疾病進展（由研究者自行決定）。主要研究終點是PFS，關鍵的次要終點包括到第二次疾病進展或死亡的時間、到第一次後續治療的時間和總生存期。阿斯利康和默沙東于2018年6月宣布，該試驗在整個試驗人群中達到了主要研究終點PFS。
關于BRCA
BRCA1和BRCA2是編碼參與DNA損傷修複蛋白質的基因，并在維持細胞遺傳穩定性方面發揮重要作用13。當這些基因中的任何一個發生突變或變異以緻其蛋白質産物無法制造或無法正常發揮作用時，DNA損傷可能無法正确修複，細胞變得不穩定。因此，細胞更有可能發生額外的基因改變，從而導緻癌症并對包括奧拉帕利在内的PARP抑制劑産生敏感性13-16。
關于同源重組缺陷
HRD定義了卵巢癌的一個亞組，包括廣泛的遺傳異常，包括BRCA突變等。與BRCA基因突變一樣，HRD會幹擾正常的細胞DNA修複機制，并賦予PARP抑制劑包括奧拉帕利的敏感性2。
關于奧拉帕利
奧拉帕利是全球首創的PARP抑制劑，也是首個阻斷同源重組修複（HRR）缺陷的細胞/腫瘤中DNA損傷修複通路 (DDR) 的靶向治療，例如 BRCA1和/或BRCA2突變，或由其他藥物（如新的激素藥物）引起的缺陷。
用奧拉帕利抑制PARP蛋白導緻與DNA單鍊斷裂相結合的PARP被捕獲，複制叉停滞、崩潰以及DNA雙鍊斷裂的産生和癌細胞死亡。
奧拉帕利目前在多個國家獲得批準，涵蓋多個腫瘤類型，包括對鉑敏感的複發性卵巢癌的維持治療，以及單藥或聯合貝伐珠單抗用于一線維持治療BRCA突變（BRCAm）或同源重組修複缺陷（HRD）陽性的晚期卵巢癌；用于胚系BRCAm，HER2陰性轉移性乳腺癌（在歐盟和日本，還包括局部晚期乳腺癌）；用于胚系BRCAm，HER2陰性高危早期乳腺癌（在日本包含所有BRCA突變HER2陰性高危早期乳腺癌）；用于胚系BRCAm轉移性胰腺癌；用于HRR基因突變的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（BRCAm僅在歐盟和日本）。
奧拉帕利由阿斯利康和默沙東聯合開發和商業化，是阿斯利康行業領先的針對癌細胞DDR機制的潛在新藥組合的基石藥物。
關于阿斯利康與默沙東的腫瘤戰略合作
2017年7月，阿斯利康與默沙東（默沙東是美國新澤西州肯尼沃斯市默克公司的公司商号）宣布在全球範圍内達成一項腫瘤領域戰略合作，共同對全球首個PARP抑制劑奧拉帕利以及潛力新藥MEK抑制劑司美替尼就多個腫瘤适應症進行臨床開發和商業推廣。
雙方将攜手研發奧拉帕利和司美替尼與其他潛在新藥的聯合治療以及單藥治療方案。同時，兩家公司還将獨立開發奧拉帕利和司美替尼與各自旗下的PD-L1及PD-1抑制劑的聯合治療方案。
關于阿斯利康在腫瘤領域的研究
阿斯利康正引領着腫瘤領域的一場革命，緻力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學探索腫瘤領域的複雜性，發現、研發并向患者提供改變生命的藥物。
阿斯利康專注于最具挑戰性的腫瘤疾病，通過持續不斷的創新，阿斯利康已經建立了行業領先的多元化的産品組合和管線，持續推動醫療實踐變革，改變患者體驗。
阿斯利康以期重新定義癌症治療并在未來攻克癌症。
聲明
本文涉及研究中的藥品用法尚未在中國獲批适應症，阿斯利康不推薦任何未被批準的藥品使用。
内容來源：新聞稿（内部審批号：CN-102551）
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