MET擴增和/或過表達是對靶向治療産生耐藥的EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者中最常見的生物标志物
評價該聯合治療的全球III期研究SAFFRON研究正在進行中
SAVANNAH II期研究的初步結果顯示，泰瑞沙®（奧希替尼）和賽沃替尼聯合治療既往經奧希替尼治療後疾病進展、伴有高水平的間質-上皮轉化因子（MET）過表達和/或擴增（定義為IHC90+（≥90%的腫瘤細胞，MET IHC 3+）和/或FISH10+ （FISH檢測MET GCN≥10））的表皮生長因子受體突變（EGFRm）的晚期非小細胞肺癌患者的客觀緩解率（ORR）為49%（95%置信區間[CI]，39-59%）。
其中，在既往未接受過化療的高水平MET過表達和/或擴增的患者中觀察到最高的ORR（52% [95% CI，41-63%]）。在沒有高水平MET過表達和/或擴增的患者中，ORR則僅為9%（95% CI，4-18%）。上述研究結果于8月6日至9日在奧地利維也納舉行的由國際肺癌研究協會（IASLC）主辦的2022年世界肺癌大會（WCLC）上公布。
賽沃替尼在中國以商品名沃瑞沙®上市，是一種強效、高選擇性的口服MET酪氨酸激酶抑制劑（TKI），由阿斯利康與和黃醫藥共同合作開發及商業化。
盡管EGFR靶向治療可為EGFR突變的晚期非小細胞肺癌患者帶來持久的生存獲益，然而大多數患者最終會對其治療産生耐藥，而MET過表達和/或擴增是最常見的與耐藥相關的生物标志物。1所有參加SAVANNAH研究入組篩選的患者均是經奧希替尼治療後出現疾病進展的患者，其中62%的患者伴有MET過表達和/或擴增，超過三分之一（34%）的患者符合定義的高水平MET過表達和/或擴增阈值【即：IHC90+（≥90%的腫瘤細胞，MET IHC 3+）和/或FISH10+ （FISH檢測MET GCN≥10）】。
SAVANNAH II期研究的主要研究者、韓國首爾成均館大學醫學院三星醫療中心血液及腫瘤科的Myung-Ju Ahn教授表示：“對靶向治療産生獲得性耐藥并導緻疾病進展是大多數EGFR突變的晚期非小細胞肺癌患者都會面臨的艱難現實。SAVANNAH研究的初步數據或許提供了一種新的解決方法，幫助識别出最有可能從賽沃替尼等以MET為基礎的治療中獲益的MET過表達和/或擴增患者。該些研究數據亦表明，通過合适的生物标志物檢測策略，MET過表達和/或擴增在耐藥患者中或許比以往認為的更加普遍，為奧希替尼和賽沃替尼聯合治療方案的進一步臨床研究開展提供了依據。”
阿斯利康首席醫學官兼腫瘤領域首席開發官Cristian Massacesi表示：“目前對接受靶向治療後疾病進展的EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者的标準治療是化療。SAVANNAH的研究數據表明，在疾病進展時将賽沃替尼聯合奧希替尼使用，或可為這些經生物标志物篩選的患者提供毒性更低、更有效的潛在治療選擇。我們期待通過這項研究以及III期臨床研究SAFFRON研究，更好地了解奧希替尼和賽沃替尼聯合治療方案的潛力。”
和黃醫藥首席執行官兼首席科學官蘇慰國表示：“我們對賽沃替尼和奧希替尼聯合治療方案的研發推進到全球III期研究SAFFRON研究感到鼓舞，其患者篩選策略得到了充分的證據支持，或可使比預想更多的患者受益。SAVANNAH研究的初步結果也肯定了對EGFR靶向治療後出現疾病進展的晚期非小細胞肺癌患者在後續治療開始前進行分子檢測的價值。賽沃替尼用于治療此類患者的研發過程中，我們一直緻力于采用更具針對性、以患者為中心的方法。”
療效結果總結
終點 |
全部患者 (IHC50+和/或FISH5+; n=193) |
高水平MET過表達和/或擴增的患者ii (IHC90+和/或FISH10+) |
低水平MET過表達和/或擴增的患者ii |
|
所有 (n=108) |
無既往化療史 (n=87) |
|||
ORR，% (95% CI) |
32 (26, 39) |
49 (39, 59) |
52 (41, 63) |
9 (4, 18) |
中位DoRiii，月 |
8.3 (6.9, 9.7) |
9.3 (7.6, 10.6) |
9.6 (7.6, 14.9) |
6.9 (4.1, 16.9) |
中位PFSiv，月 |
5.3 (4.2, 5.8) |
7.1 (5.3, 8.0) |
7.2 (4.7, 9.2) |
2.8 (2.6, 4.3) |
DCRv，% (95% CI) |
61 (53, 68) |
74 (65, 82) |
75 (64, 83) |
43 (32, 55) |
i.分析數據截止時間：2021年8月27日
ii.由于檢測結果無效或缺失，8例患者未包括在亞組分析中
iii. DoR =緩解持續時間
iv. PFS =無進展生存期
v. DCR =疾病控制率
奧希替尼和賽沃替尼聯合治療的安全性特征與已知的聯合治療及各單藥治療的安全性特征保持一緻。沒有發現新的安全性信号。在該項分析中，少于半數（45%）的患者經曆了3級或以上不良事件，其中最常報道的包括肺栓塞、呼吸困難、中性粒細胞計數減少和肺炎。13%的患者發生了與賽沃替尼治療相關的導緻停藥的不良事件。
全球III期臨床研究SAFFRON研究将進一步評價奧希替尼和賽沃替尼聯合治療對比以鉑類為基礎的雙藥化療，治療經奧希替尼治療後疾病進展伴MET過表達和/或擴增的EGFR突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的療效和安全性。符合SAVANNAH研究中确定的高水平MET過表達和/或擴增阈值的患者将被前瞻性的納入該研究。
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關于非小細胞肺癌及MET異常
肺癌是男性和女性癌症死亡的主要原因，約占所有癌症死亡人數的五分之一。2肺癌通常分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），其中80-85%為非小細胞肺癌。3大部分（約75%）非小細胞肺癌患者在确診時已是晚期，而美國和歐洲的非小細胞肺癌患者中約有10-15%存在EGFR突變，而亞洲患者中該比例高達30-40%。4,5,6,7
MET是一種酪氨酸激酶受體，在細胞的正常生長過程中發揮重要作用。8MET過表達和/或擴增可導緻腫瘤生長以及癌細胞的轉移，且是EGFR突變的轉移性非小細胞肺癌患者對EGFR- TKI治療産生獲得性耐藥的主要機制之一。8，9MET擴增和過表達的發生率可能因樣本類型、檢測方法和使用的檢測阈值而有所不同。10
關于SAVANNAH研究
SAVANNAH研究是一項正在進行中的随機、單臂的全球II期臨床研究，旨在評價賽沃替尼與奧希替尼聯合治療既往經奧希替尼治療後疾病進展的EGFR突變、伴MET擴增和/或過表達的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者中的療效。患者接受賽沃替尼300毫克或600毫克每日一次，或300毫克每日兩次聯合奧希替尼80毫克每日一次的治療。
迄今為止，該研究已在全球包括美國、加拿大、歐洲、南美和亞洲的80多個研究中心招募了294名患者。主要終點是ORR。關鍵次要終點包括PFS、DoR和安全性。
關于奧希替尼
奧希替尼是一種不可逆的第三代EGFR TKI，在非小細胞肺癌中被證明具有臨床活性，包括針對中樞神經系統轉移病竈。奧希替尼（40mg和80mg每天一次的口服片劑）已被用于治療全球範圍内相關适應證的大約575,000名患者，阿斯利康持續探索奧希替尼作為多個不同分期的EGFR突變非小細胞肺癌患者的治療方案。
目前，奧希替尼還在進行多項新的III期臨床研究，探索其在可手術切除肺癌的新輔助治療（NeoADAURA）、IA2-IA3期肺癌的輔助治療（ADAURA2）、III期局部晚期不可手術切除肺癌放化療後的鞏固治療（LAURA）以及與化療聯合一線治療晚期肺癌（FLAURA2）中的療效。阿斯利康還在通過SAVANNAH和ORCHARD II期研究，以及奧希替尼與賽沃替尼（一種口服、強效和高選擇性MET-TKI）聯合治療的SAFFRON III期研究，以及與其他潛在新藥的聯合治療，以探索解決耐藥機制的方法。
關于賽沃替尼
賽沃替尼是一種強效、高選擇性的口服MET-TKI，在晚期實體瘤中表現出抗腫瘤活性。賽沃替尼可阻斷因突變（例如外顯子14跳躍突變或其他點突變）、基因擴增或蛋白過表達而導緻的MET受體酪氨酸激酶信号通路的異常激活。
賽沃替尼在中國以商品名沃瑞沙®上市，用于含鉑化療後疾病進展或不耐受标準含鉑化療的、具有間質-上皮轉化因子（MET）外顯子14跳躍突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者。目前，賽沃替尼正作為單藥治療或與其他藥物的聯合治療，開發用于治療包括肺癌、腎癌和胃癌在内的多種腫瘤類型。
關于阿斯利康與和黃醫藥的合作
和黃醫藥與阿斯利康于2011年達成一項全球許可和合作協議，旨在共同開發賽沃替尼并促進其商業化。賽沃替尼在中國的聯合開發由和黃醫藥主導，并由阿斯利康主導其海外開發。和黃醫藥負責賽沃替尼在中國的上市許可、生産和供應，而阿斯利康則負責賽沃替尼在中國乃至全球範圍内的商業化。賽沃替尼的銷售收入由阿斯利康确認。
關于阿斯利康在肺癌領域的研究
阿斯利康正緻力于通過早診早治提高肺癌患者的治愈率，同時推動相關技術不斷向前發展，以改善耐藥患者和晚期患者的治療結局。通過定義新的治療靶點和評價創新療法，阿斯利康緻力于實現将最合适的藥物用于能最大化獲益的患者。
公司豐富的産品組合包括領先的肺癌藥物以及下一階段的創新藥物，包括泰瑞沙®（奧希替尼）、易瑞沙（吉非替尼）、英飛凡（度伐利尤單抗）和tremelimumab；與第一三共制藥（Daiichi Sankyo）合作研發的trastuzumab deruxtecan和datopotamab deruxtecan；與和黃醫藥合作研發的賽沃替尼；同時還有一系列跨越不同作用機制的潛在新藥和組合的産品管線。
阿斯利康是Lung Ambition Alliance的創始成員，該全球性聯盟緻力于加快創新步伐，并為肺癌患者提供包括治療和治療以外的具有意義的改善措施。
關于阿斯利康在腫瘤領域的研究
阿斯利康正引領着腫瘤領域的一場革命，緻力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學探索腫瘤領域的複雜性，發現、研發并向患者提供改變生命的藥物。
阿斯利康的腫瘤業務專注于最具挑戰性的腫瘤疾病，通過持續不斷的創新，阿斯利康已經建立了領先全行業的多元化産品組合和渠道，持續推動醫療實踐變革，改變患者體驗。
阿斯利康以期重新定義癌症治療并在未來攻克癌症。
聲明
本文涉及研究中的藥品用法尚未在中國獲批适應症，阿斯利康不推薦任何未被批準的藥品使用。
内容來源：新聞稿（内部審批号：CN-100777）
參考文獻：
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