每月自行皮下給藥并具有最佳療效的潛力
ETESIAN IIb期試驗的積極結果顯示，AZD8233（研究性反義寡核苷酸 [ASO]，也稱為 ION449）在50 mg劑量達到主要終點，降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）基線水平達73%（95%置信區間[CI]：-77%，-68%）。
該試驗還達到了次要終點，包括将前蛋白轉化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）水平顯着降低 89%（95% CI：-91%，-86%），并在給藥期間維持該降低水平，到第14周（最後一次給藥後 6 周）劑量為 50 mg。PCSK9水平的降低會導緻低密度脂蛋白（LDL）受體水平的升高，從而降低血液中的LDL-C水平，并降低患冠心病的風險。AZD8233在治療期間總體具有良好的耐受性。
試驗評估了AZD8233的三個劑量水平（15mg、50mg、90mg），在12周的給藥期内每月通過皮下注射給藥。與安慰劑相比，所有有效組别在第12周時均顯示LDL-C和 PCSK9水平降低。該試驗在服用高劑量他汀類藥物的高危高膽固醇血症患者中進行。
阿斯利康全球執行副總裁，生物制藥研發負責人Mene Pangalos說：“今天，我們很高興地宣布，AZD8233在ETESIAN IIb期試驗中，對PCSK9和LDL-C水平顯示出明顯的劑量反應。以上結果清晰表明AZD8233具有最佳療效的潛力，将為進一步将其開發成為下一代PCSK9抑制劑提供有力支撐，且AZD8233每月易于自我給藥。”
Ionis制藥首席執行官Brett Monia表示：“ETESIAN研究的積極結果以及迄今為止的臨床研究，進一步增強了我們對ION449（AZD8233）的信心，這将為患有心血管疾病的高膽固醇血症患者提供潛在的新治療選擇，并有可能改變目前的治療标準。”
盡管服用了高強度他汀類藥物，但仍有超過一半的重大繼發性心血管事件高風險患者未達到他們的LDL-C目标1-3。LDL-C升高是心血管疾病的關鍵風險因素，導緻全世界每年約有260萬人死亡4。
AZD8233是下一代PCSK9抑制劑，具有獨特的作用方式，是唯一的PCSK9 ASO，作用于當前PCSK9抑制劑的上遊，靶向細胞核中的基因表達，旨在通過靶向 PCSK9——一種重要的LDL-C調節因子，來降低高膽固醇血症患者的血液膽固醇水平1。
ETESIAN IIb期試驗的結果于2022年4月4日在美國心髒病學會第71屆年度科學會議上公布。評估AZD8233在高膽固醇血症患者中的安全性、有效性和耐受性的SOLANO IIb期試驗結果預計将在2022年晚些時候公布。
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關于高膽固醇血症
高膽固醇血症或血液中LDL-C水平升高是心血管疾病的重要危險因素4，是全球死亡的首要原因5。在二級預防患者中，有大約50%患者盡管服用了高強度他汀類藥物，仍未達到治療目标，患者亟需更強的LDL-C降低療法。六分之一LDL-C大于100mg/dL的患者将在大約三年内遭受第二次重大心血管不良事件6,7。
關于AZD8233
AZD8233（也稱為ION 449）每月一次通過皮下給藥，是一種新型的研究性ASO療法，旨在通過抑制細胞核中PCSK9的表達來降低高膽固醇血症患者的血液膽固醇水平。通過降低 PCSK9 水平，AZD8233有望增加可用于從血液中清除LDL的LDL受體數量，從而降低LDL-C水平。
關于ETESIAN
ETESIAN是一項随機、平行組、雙盲、安慰劑對照、劑量範圍的AZD8233 IIb期研究，該研究在服用過高劑量他汀類藥物的高膽固醇血症患者中進行。主要終點是評估不同劑量的AZD8233與安慰劑在降低血清LDL-C水平方面的療效。次要終點包括PCSK9水平的變化以及AZD8233的安全性和耐受性評估。
每月15mg和90mg劑量的LDL-C水平從基線到第12周的降低分别為 39%（95% CI：-48%，-29%）和 79%（95% CI：-83%，-76%）。每月15 mg和90 mg劑量的 PCSK9水平從基線到第12周的降低分别為58%（95% CI：-66，-48）和-94%（95% CI：-95，-92）。在AZD8233 90 mg劑量組中，一些患者出現由治療引起的短暫的中度肝酶水平升高。
聲明：本文涉及的産品及适應症并未在中國大陸獲批，阿斯利康不推薦任何未被批準的藥品使用。
内容來源：新聞稿（内部審批号：CN-93813）
參考文獻：
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2. Yang YS, et al. Low-density lipoprotein cholesterol goal attainment rates in high-risk patients with cardiovascular diseases and diabetes mellitus in Korea: a retrospective cohort study. Lipids Health Dis. 2020;19(1):5.
3. Ferrieres J, et al. Control of low-density lipoprotein cholesterol in secondary prevention of coronary artery disease in real-life practice: the DAUSSET study in French cardiologists. J Clin Med. 2021;10(24):5938.
4. World Health Organization (WHO) [Internet]. Global health observatory: raised cholesterol; [cited 2022 Mar 23]. Available from: https://www.who.int/data/gho/indicator-metadata-registry/imr-details/3236.
5. World Health Organization (WHO) [Internet]. Cardiovascular diseases: key facts; [cited 2022 Mar 23]. Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds).
6. Rowe MT, et al. Risk Categorization Using New American College of Cardiology/American Heart Association Guidelines for Cholesterol Management and Its Relation to Alirocumab Treatment Following Acute Coronary Syndromes. Circulation. 2019;140:1578–89.
7. Guigliano RP, et al. Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL-cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial. Lancet. 2017;390:1962–71.
8. ClinicalTrials.gov [Internet]. A study of AZD8233 in participants with dyslipidemia; [cited 2022 Mar 23]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04641299?term=NCT04641299&draw=2&rank=1.