阿斯利康和第一三共的靶向TROP2 ADC藥物在TROPION-PanTumor01 I期試驗中對轉移性TNBC患者表現出令人鼓舞的32%的客觀緩解率和可控的安全性
BEGONIA Ib/II期試驗最新結果表明Dato-DXd聯合Imfinzi用于轉移性TNBC患者一線治療時客觀緩解率達到令人鼓舞的73.6%
TROPION-PanTumor01 I期試驗的最新結果顯示Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在經過多線治療後的轉移性三陰性乳腺癌（TNBC）和标準治療後疾病進展的患者中繼續表現出令人鼓舞的緩解效果。試驗結果在2022年聖安東尼奧乳腺癌大會上公布（摘要#P6-10-03）。
Dato-DXd是由日本第一三共和阿斯利康聯合開發的一款獨特設計靶向TROP2的抗體偶聯藥物 (ADC)。
大約15%的乳腺癌被認為是三陰性，與其他乳腺癌亞型相比，其疾病複發率較高，預後較差1,2。據估計隻有12%的轉移性TNBC患者在确診後存活5年，中位總生存期為12至18個月1,3。
在TROPION-PanTumor01的TNBC隊列中（n=44），經盲法獨立中心審查委員會（BICR）評估，Dato-DXd的客觀緩解率（ORR）為32%，包括1例完全緩解（CR）、13例部分緩解（PR）和18例疾病穩定（SD）。在一個由27名既往沒有接受過拓撲異構酶I抑制劑為載藥的抗體偶聯藥物治療的患者組成的亞組中，ORR為44%，包括1例CR，11例PR和10例SD。各患者組的中位緩解時間（DoR）為16.8個月。
在整體隊列中，Dato-DXd顯示中位無進展生存期（PFS）為4.4個月（95%置信區間[CI]，3.0-7.3），中位總生存期（OS）為13.5月（95%CI，10.1-16.3）。在既往沒有接受過拓撲異構酶I抑制劑治療的患者亞組中，中位PFS和OS分别為7.3個月（95%CI，3.0-18.0）和14.3個月（95%CI，10.5-NE）。疾病控制率（DCR）在整體隊列和先前未治療的亞組中是一緻的，分别為80%和81%。
TROPION-PanTumor01試驗中的患者既往經過多線治療，轉移後用過的中位療法數量達到3種治療方案（範圍為1-10）。之前的治療包括紫杉烷類藥物（93%）、蒽環類藥物（75%）、卡培他濱（61%）、鉑類化療（52%）、免疫療法（45%）、拓撲異構酶I抑制劑為載藥的抗體偶聯藥物（32%）和PARP抑制劑（18%）。到2022年7月22日數據截止時，仍有3名患者在接受研究治療。
Dato-DXd的安全性與之前報道的數據一緻，沒有發現新的安全信号。最常見的3級或更高的治療引起的不良事件（TEAEs）是口腔炎（11%），淋巴細胞計數減少（7%），疲勞（7%），嘔吐（5%），貧血（2%），中性粒細胞計數減少（2%）和惡心（2%）。9名患者（20.5%）報告出現了嚴重的TEAEs。一名患者（2%）因1級肺炎而中斷治療，該肺炎被判定為與治療無關的間質性肺病（ILD）。沒有觀察到發熱性中性粒細胞減少症或3級或以上腹瀉的病例。
馬賽諸塞州綜合醫院癌症中心乳腺癌研究項目負責人，哈佛醫學院醫學副教授，TROPION-PanTumor01試驗的研究者Aditya Bardia博士表示：“三陰性乳腺癌是最具侵襲性的乳腺癌亞型，轉移性患者治療後的平均生存期不到18個月。在經過治療的三陰性乳腺癌患者中，特别是在那些既往沒有接受過拓撲異構酶I抑制劑為載藥的抗體偶聯藥物治療的患者中，Dato-DXd所呈現的持久腫瘤緩解和疾病控制令人鼓舞。”
Dato-DXd聯合度伐利尤單抗在轉移性TNBC的一線治療中顯示出73.6%的ORR
BEGONIA Ib/II期試驗（n=61）的最新結果顯示，由研究者評估Dato-DXd聯合度伐利尤單抗對既往未經治療不可切除的局部晚期或轉移性TNBC患者的ORR為73.6%（95%CI，59.7-84.7）。在53名可評估的患者中，有4名CRs和35名PRs。無論PD-L1表達情況如何（低表達和高表達腫瘤），都能觀察到緩解，在2022年7月22日數據截止時，82%的患者繼續保持緩解。這些數據已于12月8日在SABCS上公布（摘要#PD11-09）。
25名患者（41.0%）之前沒有接受過轉移性TNBC治療。在前線治療後出現疾病進展的患者既往采用的治療包括放療（49.2%）、蒽環類藥物（45.9%）、紫杉烷類藥物（41.0%）、鉑類化療（14.8%）、激素療法（14.8%）和靶向療法（4.9%）。7名（11.5%）患者存在PD-L1高表達（腫瘤面積陽性率 [TAP]≥10%），53名（86.9%）患者存在PD-L1低表達（TAP<10%）。在數據截止時，有45名患者仍在接受研究治療。
Dato-DXd聯合度伐利尤單抗的安全性與兩種藥物的已知安全性一緻。20%以上的患者最常見的全等級TEAEs是惡心（57.4%）、口腔炎（55.7%）、脫發（45.9%）、疲勞（39.3%）、便秘（39.3%）、皮疹（27.9%）和嘔吐（21.3%）。有10名患者（16.4%）出現了嚴重的TEAEs。有4名患者（6.6%）因不良事件而中斷治療。沒有劑量限制性毒性的報告。2例（3.3%）被判定為治療相關的1級ILD。
阿斯利康首席醫學官，腫瘤研發首席開發官Cristian Massacesi表示：“在TROPION-PanTumor01試驗中觀察到患者的中位緩解時間接近17個月，證實了Dato-DXd對這種頑固疾病的治療潛力。這些結果，以及在BEGONIA試驗中看到的其與度伐利尤單抗聯合使用頗具前景的臨床效果都突出了這種靶向TROP2抗體偶聯藥物對三陰性乳腺癌患者的潛在作用，既可作為單一療法，也可作為聯合療法。”
第一三共全球腫瘤開發負責人Mark Rutstein博士說：“既往接受過治療的轉移性三陰性乳腺癌的五年生存率明顯低于其他亞型乳腺癌，突顯了對新的持久療法的迫切需求。我們正快速而謹慎地在III期試驗中評估Dato-DXd在多種治療情況下的效果，包括TROPION-Breast02一線試驗，用于不适合抗PD-L1療法的局部複發無法手術或轉移性三陰性乳腺癌患者。”
在轉移性TNBC患者中進行的TROPION-PanTumor01試驗結果摘要
療效指标 |
所有TNBC患者 [n=44 (6mg/kg, n=42; 8mg/kg, n=2)] |
既往未接受過拓撲異構酶I抑制劑為載藥的抗體偶聯藥物治療的患者 [n=27 (6mg/kg, n=25; 8mg/kg, n=2)] |
證實的ORR, %i,ii |
32% (n=14) |
44% (n=12) |
CR, % |
2% (n=1) |
4% (n=1) |
PR, % |
30% (n=13) |
41% (n=11) |
SD, % |
41% (n=18) |
37% (n=10) |
Non-CR/non-PD, % |
7% (n=3) |
0 |
PD, % |
18% (n=8) |
15% (n=4) |
NE, % |
2% (n=1) |
4% (n=1) |
DCR, %i,iii |
80% (n=35) |
81% (n=22) |
中位DoR （月）(95% CI)i |
16.8 (5.6-NE) |
16.8 (5.6-NE) |
中位PFS（月）(95% CI)i |
4.4 (3.0-7.3) |
7.3 (3.0-18.0) |
中位OS（月）(95% CI) |
13.5 (10.1-16.3) |
14.3 (10.5-NE) |
CI，置信區間；CR，完全緩解；DCR，疾病控制率；DoR，緩解持續時間；NE，不可評估；ORR，客觀緩解率；OS，總生存期；PD，疾病進展；PFS，無進展生存期；PR，部分緩解；SD，疾病穩定
i 由BICR評估
ii ORR為（CR+PR）
iii DCR為（CR+PR+SD+非CR/非PD）
阿斯利康和第一三共合作開展廣泛的Dato-DXd用于TNBC的臨床開發項目，包括最近啟動的全球TROPION-Breast03 III期試驗，評估Dato-DXd聯合或不聯合度伐利尤單抗，用于新輔助治療後有殘留疾病的I-III期TNBC患者。首批患者于2022年11月入組，預計于2022年12月給藥治療。SWOG癌症研究臨床試驗網絡（SWOG CTP）是該試驗的牽頭學術團體，也是方案制定、美國試驗中心選擇和臨床計劃招募與分析的主要合作方。
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關于三陰性乳腺癌
乳腺癌是最常見的癌症，也是全世界癌症相關死亡的主要原因之一。2020年有超過200萬人被診斷為乳腺癌，全球有近68.5萬人因此死亡4。
大約15%的乳腺癌被認為是三陰性的，其定義是對雌激素和孕激素受體（HR）和人表皮生長因子2受體（HER2）檢測為陰性的腫瘤1。TNBC被認為是最具侵襲性的乳腺癌亞型1，2。與其他乳腺癌亞型的患者相比，轉移性TNBC患者的預後普遍較差，5年生存率估計為12%，中位總生存期為12-18個月1，3。
TROP2（滋養細胞表面抗原2）是一種跨膜糖蛋白，在不同類型的實體瘤中廣泛表達，包括在HR陽性、HER2低表達或陰性的乳腺癌中5-7。在所有類型的乳腺癌中，TROP2表達對于總生存來說都是一個不利的預測性因子5。
關于TROPION-PanTumor01試驗
TROPION-PanTumor01是第一個臨床、開放标簽、分兩部分的多中心I期試驗，評估Dato-DXd對複發、标準療法耐藥，或不能使用标準療法的晚期實體瘤患者的安全性和初步療效。試驗的劑量升級部分招募了非小細胞肺癌（NSCLC）患者參加，以評估Dato-DXd在推薦擴展劑量（6mg/kg）的安全性和有效性。TROPION-PanTumor01的劑量擴展部分正在招募幾個不同的隊列，包括NSCLC、三陰性乳腺癌（TNBC）、HR陽性、HER2低表達或陰性乳腺癌、小細胞肺癌、尿道癌、胃癌、胰腺癌、去勢抵抗前列腺癌和食管癌患者。
安全性終點包括劑量限制性毒性和嚴重不良事件。療效終點包括ORR、DoR、反應時間、PFS和OS。藥代動力學、生物标志物和免疫原性終點也正在評估中。
關于BEGONIA試驗
BEGONIA是一項開放标簽、有兩部分組成、多中心的Ib/II期試驗，評估度伐利尤單抗聯合腫瘤療法（包括或不包括紫杉醇）用于轉移性TNBC一線治療的效果。該試驗組7正在評估Dato-DXd與度伐利尤單抗聯合用于既往未經治療不可切除的局部晚期或轉移性TNBC患者的安全性、耐受性和初步療效。
首要終點是安全性和耐受性。次要終點包括研究者評估的ORR、PFS、DoR和OS。
關于Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）
Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）是一種處于研究階段的TROP2靶向ADC。Dato-DXd采用第一三共專有的DXd ADC技術設計，是第一三共腫瘤研發管線中三個領先的ADC之一，也是阿斯利康ADC平台中最先進的項目之一。Dato-DXd由與劄幌醫科大學合作開發的人源化抗TROP2 IgG1單克隆抗體組成，通過基于四肽的可裂解連接物連接到一組拓撲異構酶I抑制劑的有效載荷，即exatecan衍生物。
名為TROPION的綜合開發項目正在全球範圍内開展，有10多項試驗正在評估Dato-DXd在多種TROP2靶向腫瘤中的療效和安全性，包括TNBC、HR陽性、HER2低表達或陰性乳腺癌和NSCLC。與其他抗癌療法（如免疫療法）相結合的試驗也在進行中。
關于Imfinzi
度伐利尤單抗是一種人單克隆抗體，與PD-L1蛋白結合，阻斷PD-L1與PD-1和CD80蛋白的相互作用，反擊腫瘤的免疫規避戰術，釋放對免疫反應的抑制。
度伐利尤單抗也是唯一獲準用于不可切除或轉移性膽道癌和肝細胞癌的免疫療法[與Imjudo（tremelimumab）聯合使用] 。它還被批準與tremelimumab和化療聯合用于轉移性NSCLC，以及用于不可切除的III期NSCLC患者的根治性治療，這些患者在化放療後疾病沒有進展。基于PACIFIC III期試驗，這是此類情況的全球标準療法。
在一些國家度伐利尤單抗也被批準用于既往接受過治療的晚期膀胱癌患者。
作為一個廣泛的開發項目的一部分，度伐利尤單抗正作為單一療法和與其他抗癌療法聯合被評估用于SCLC、NSCLC、膀胱癌、某些消化道癌症、卵巢癌、子宮内膜癌和其他實體腫瘤患者的效果。
關于阿斯利康與第一三共的合作
2020年7月，阿斯利康和第一三共達成了一項全球合作，共同開發和商業化Datopotamab deruxtecan，第一三共保留其在日本的獨家權利。第一三共負責Datopotamab deruxtecan的生産和供應。
關于阿斯利康在乳腺癌領域的研究
随着對乳腺癌生物學的日益了解，阿斯利康開始挑戰和重新定義乳腺癌的分類及臨床治療模式，以提供給患者所需的更為精準而有效的治療方案。阿斯利康雄心勃勃，希望有朝一日可以消除乳腺癌這一緻死病因。
阿斯利康研發了一系列已獲批或有望獲批的藥物，通過多種機制應對乳腺癌腫瘤微環境的生物多樣性。
憑借德曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan），一種靶向HER2的抗體偶聯藥物，阿斯利康和第一三共的目标是改善先前治療的HER2陽性和HER2低表達轉移性乳腺癌的結果，并正在探索其在更早線的治療和新型乳腺癌中的潛力。
在HR陽性乳腺癌中，阿斯利康繼續持續基石藥物氟維司群和戈舍瑞林改善預後，并旨在通過 ngSERD Camizestrant和潛在新藥AKT激酶抑制劑Capivasertib重塑HR陽性乳腺癌治療。同時，阿斯利康與第一三共合作，探索 TROP2靶向ADC datopotamab deruxtecan的潛在效果。
PARP抑制劑奧拉帕利是一種靶向治療選擇，已在遺傳性BRCA突變的HER2陰性早期和轉移性乳腺癌患者中進行了研究。阿斯利康和默沙東持續探索奧拉帕利在BRCA遺傳突變的轉移性乳腺癌患者中的效果，同時正尋求新的契機使這類患者在疾病更早期接受治療。
為了滿足三陰性乳腺癌患者對更多治療選擇的迫切需求，阿斯利康正在評估datopotamab deruxtecan單獨使用和與免疫療法durvalumab聯合使用的潛力，評估capivasertib與化療聯合使用，以及durvalumab與其他腫瘤藥物，包括奧拉帕利和德曲妥珠單抗聯合使用的效果。
關于阿斯利康在腫瘤領域的研究
阿斯利康正引領着腫瘤領域的一場革命，緻力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學探索腫瘤領域的複雜性，發現、研發并向患者提供改變生命的藥物。
阿斯利康專注于最具挑戰性的腫瘤疾病，通過持續不斷的創新，阿斯利康已經建立了行業領先的多元化的産品組合和管線，持續推動醫療實踐變革，改變患者體驗。
阿斯利康以期重新定義癌症治療并在未來攻克癌症。
聲明
本文涉及研究中的藥品用法尚未在中國獲批适應症，阿斯利康不推薦任何未被批準的藥品使用。
内容來源：新聞稿（内部審批号：CN-107415）
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