DESTINY-Lung02 II期試驗顯示5.4mg/kg 與 6.4mg/kg 劑量的Enhertu (T-DXd，阿斯利康和第一三共合作藥品) 對 HER2 突變疾病的治療具有臨床意義的療效和良好的安全性
DESTINY-Lung01 II期試驗的更新結果證明，不同患者亞組間持續存在持久的活性
DESTINY-Lung02 II 期試驗中期分析詳細的陽性結果顯示，T-DXd在經治的 HER2 突變（HER2m）不可切除和/或轉移性非鱗非小細胞（NSCLC）患者中已證實具有臨床意義的腫瘤緩解。該結果已于 2022 年歐洲腫瘤内科學會 (ESMO) 大會上作為最新報告發布。
T-DXd是由阿斯利康和日本第一三共聯合開發和商業化的一款專門設計針對HER2的抗體偶聯藥物 (ADC)。
DESTINY-Lung02 預設的中期分析中，接受 T-DXd 5.4mg/kg 或 6.4mg/kg 劑量的患者證明了T-DXd具有臨床意義的活性。兩種劑量的安全性也與 T-DXd 的整體安全性一緻，5.4mg/kg 劑量在該患者群體中表現出良好的安全性。在 5.4mg/kg 和 6.4mg/kg 組中，确認的客觀緩解率 (ORR) 分别為 53.8%（95% 置信區間 [CI] 39.5-67.8）和 42.9%（95% CI 24.5-62.8），由盲法獨立中央審查 (BICR) 評估。每組中均觀察到一個完全緩解 (CR) (5.4mg/kg: 1.9%, 6.4mg/kg: 3.6%)， 5.4mg/kg 組中觀察到 27個 (51.9%) 部分緩解 (PR)， 6.4mg/kg 組中觀察到 11個 (39.3%) 部分緩解 (PR) 。
日本柏市國立癌症中心醫院東區的醫學腫瘤學家和研究員 Koichi Goto 博士說：“DESTINY-Lung02的結果加強了 HER2 作為轉移性非小細胞肺癌患者的可靶向治療的突變，并進一步證明 T-DXd為這些過去治療選擇有限的患者提供了具有臨床意義的腫瘤緩解。該試驗中觀察到的緩解以及疾病控制支持 T-DXd 作為此類非小細胞肺癌的一種潛在治療選擇。”
阿斯利康首席醫學官兼腫瘤領域首席開發官Cristian Massacesi表示：“在DESTINY-Lung02試驗中所見到的T-DXd 5.4mg/kg劑量具有臨床意義的活性以及良好的安全性，有助于确定T-DXd在經治 HER2 突變非小細胞肺癌中的最佳劑量為5.4mg/kg。随着我們繼續探索這種重要藥物在多種 HER2 靶向腫瘤中的潛力，這些數據再次證實了對診斷為肺癌的患者進行 HER2 檢測的必要性。”
第一三共全球研發負責人Ken Takeshita博士表示：“DESTINY-Lung02的結果與既往T-DXd 在非小細胞肺癌中觀察到的數據以及在該中期分析中展示的療效一緻，這支持了最近美國 FDA 加速批準 T-DXd 用于 HER2突變非小細胞肺癌患者，增強了将這種藥物作為這些患者的治療選擇的潛力。這些數據未來将有助于為全球監管部門提交申請提供信息，旨在繼續為盡可能多的患者提供這種創新藥物。”
療效結果總結: DESTINY-Lung02
療效指标 |
T-DXd (5.4mg/kg) n=52 |
T-DXd (5.4mg/kg) n=52 額外90天的随訪 |
T-DXd (6.4mg/kg) n=28 |
确認的客觀緩解率（ORR） (%) (95% CI)ii,iii |
53.8% (39.5-67.8) |
57.7% (43.2-71.3) |
42.9% (24.5-62.8) |
完全緩解率 (%) |
1.9% |
1.9% |
3.6% |
部分緩解率 (%) |
51.9% |
55.8% |
39.3% |
病情穩定(%) |
36.5% |
|
50.0% |
疾病進展 (%) |
3.8% |
|
3.6% |
不可評估 (%)iv |
5.8% |
|
3.6% |
疾病控制率（DCR） (95% CI) ii,v |
90.4% (79.0-96.8) |
|
92.9% (76.5-99.1) |
中位緩解持續時間（DoR） (月) (95% CI)ii |
NE (4.2-NE) |
8.7 (7.1-NE) |
5.9 (2.8-NE) |
中位初始應答時間（TTIR） (月) (95% CI) |
1.4 (1.2-5.8) |
|
1.4 (1.2-3.0) |
CI,置信區間; DCR, 疾病控制率; DoR, 緩解持續時間; NE, 無法評估; ORR, 客觀緩解率; TTIR, 初始應答時間
此數據來自數據截止前4.5個月随機分組的患者數據
i 由于在2022年3月24日截止時尚未達到5.4mg/kg劑量組的中位DoR，因此進行了額外90天的随訪療效分析；90天随訪的數據截止日期是2022年6月22日
ii 經盲法獨立中央審查評估
iii ORR為完全緩解+部分緩解
iv 三名使用5.4mg/kg的患者無法評估（一名患者由于COVID無法繼續接受治療；兩名患者在首次腫瘤評估前停藥）；一名使用6.4mg/kg的患者無法評估（在首次腫瘤評估前因不良事件而停藥）
v DCR為完全緩解+部分緩解+疾病穩定
在預設的中期分析中，5.4mg/kg 組未達到中位緩解持續時間 (DoR)，6.4mg/kg 組的中位 DoR 為 5.9 個月 (95% CI 2.8-NE) 。由于 5.4mg/kg 組未達到中位 DoR，因此進行了額外的 90 天随訪療效分析，其中 T-DXd 顯示确認的 ORR 為 57.7%（95% CI 43.2-71.3），中位 DoR 為 8.7個月（95% CI 7.1-NE），1.9% 的患者完全緩解（CR），55.8% 的患者部分緩解（PR）。
DESTINY-Lung02 試驗中，在接受 T-DXd 5.4mg/kg 治療的患者中觀察到良好的安全性，且兩種劑量均未發現新的安全性信号。 T-DXd 6.4mg/kg 組與 5.4mg/kg 組相比，3 級治療不良事件 (TEAE) 更高，3級或以上治療相關TEAE的發生率在所有接受T-DXd治療的5.4mg/kg組和6.4mg/kg組中分别為31.7%和58.0%。在超過 10% 的患者中發生的最常見的 ≥3 級TEAE 是中性粒細胞減少症（11.9%（5.4mg/kg）、34.0%（6.4mg/kg））、貧血（8.9%（5.4mg/kg）、14.0 % (6.4mg/kg)) 和白細胞減少 (2.0% (5.4mg/kg), 14.0% (6.4mg/kg))。根據獨立裁決委員會确定，有13 例治療相關的間質性肺病 (ILD) 或肺炎病例（5.4mg/kg 組為 5.9%，6.4mg/kg 組為 14.0%）。大多數（5.4mg/kg：5.0%，6.4mg/kg：14.0%）為低級别（1 級或 2 級），報告了 1 個 3 級事件（5.4mg/kg：1.0%）。未發生 4 級或 5 級 ILD 或肺炎事件。
DESTINY-Lung01試驗最新結果
DESTINY-Lung01 II 期試驗的更新結果評估了 T-DXd 在 HER2m（隊列 2）或 HER2 過表達（隊列 1 和隊列 1a）NSCLC 中的療效，并在 ESMO 上公布，其結果顯示T-DXd在更長的随訪中繼續證實其一緻的療效、安全性和生存。
中位随訪 16.7 個月後，經治 HER2m NSCLC 患者（隊列 2）的結果顯示，T-DXd 在總人群中的中位 DoR 增加至 10.6 個月（95% CI 5.6-18.3），中位總生存期(OS) 增加至 18.6 個月 (95% CI 13.8-25.8)。對基線伴或不伴無症狀腦轉移患者的亞組分析表明， T-DXd 治療的中位 PFS 分别為 7.1 個月（95% CI 5.5-9.8）和 9.7 個月（95% CI 4.5-16.9），中位 OS 分别為 14.0 個月（95% CI：9.8-19.5）和 27.0 個月（95% CI：15.3-NE）。對既往接受過≤兩種治療或超過兩種治療患者的亞組分析顯示，中位 PFS 分别為 8.3 個月（95% CI：5.8-15.2）和 6.8 個月（95% CI：4.4-9.8），中位 OS 分别為 22.1 個月（95% CI：14.0-31.3）和 13.8 個月（95% CI：7.1-18.6）。
此外，隊列 1（T-DXd 6.4mg/kg）和隊列 1a（T-DXd 5.4mg/kg）的更新結果評估了經治HER2 過表達 轉移性NSCLC 患者的療效，強調了令人鼓舞的抗腫瘤活性。隊列 1 中，在接受 T-DXd 6.4mg/kg治療的患者中，确認的 ORR 為 26.5% (95% CI 15.0-41.1)，中位無進展生存期 (PFS) 為 5.7 個月 (95% CI 2.8-7.2)，中位 OS 為 12.4 個月（95% CI 7.8-17.2）。隊列 1a 中，在接受 T-DXd 5.4mg/kg 的患者中，确認的 ORR 為 34.1%（95% CI 20.1-50.6），中位 PFS 為 6.7 個月（95% CI 4.2-8.4），中位 OS 為11.2 個月（95% CI 8.4-NE）。
DESTINY-Lung01 試驗中，T-DXd的總體安全譜與既往數據一緻，更長的随訪中沒有發現新的安全信号。在 HER2m 的NSCLC 患者隊列中，根據獨立裁決委員會确定，觀察到另外一例治療相關的 ILD 或肺炎。HER2m 隊列中，27.5%接受 T-DXd 6.4mg/kg 治療的患者中發現 ILD，其中大多數确定為低級别，報告了兩起 5 級事件。在 HER2 過表達的 NSCLC 患者隊列中， 6.4mg/kg 劑量隊列觀察到另外兩例治療相關的 ILD 或肺炎病例， 5.4mg/kg 劑量隊列觀察到兩例，由獨立裁決确定委員會确定。在 HER2 過表達隊列 T-DXd 6.4mg/kg 和 5.4mg/kg 劑量治療的患者中，分别有 20.4% 和 4.9%的患者 觀察到 ILD，其中大多數确定為低級别，報告了四起 5 級事件（三個為6.4mg/kg 劑量組和一個為 5.4mg/kg 劑量組）。 DESTINY-Lung01 II 期試驗的數據此前發表在《新英格蘭醫學雜志》1。
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關于HER2m及HER2過表達的NSCLC
肺癌是全球第二大常見腫瘤，2020年超過兩百萬患者确診為這一疾病2。對于轉移性NSCLC患者而言，疾病預後尤其差，隻有約8%的患者在确診後可以生存五年以上3。
HER2是一種酪氨酸激酶受體促生長蛋白，表達于多種腫瘤表面，包括肺癌、乳腺癌、胃癌和結直腸癌。某些HER2基因改變（稱為HER2突變）已在非鱗NSCLC患者中，确定為獨特的的分子靶點，在此類肺癌中約占2-4% 4,5。
雖然 HER2 基因突變可以發生在一系列患者中，但更常見于年輕、女性和從未吸煙的 NSCLC 患者6。HER2 基因突變與癌細胞生長和不良預後獨立相關，且腦轉移的發生率增加7。
盡管抗 HER2 治療在乳腺癌和胃癌中的地位已經确立，但在美國加速批準 T-DXd 用于不可切除或轉移性 HER2m NSCLC 之前，還沒有獲批用于 NSCLC 的 HER2 靶向療法7,8。NGS已用于鑒定 HER2 (ERBB2) 突變9。
HER2 過表達與被稱為 HER2 擴增的特定 HER2 基因改變有關，并且通常與侵襲性疾病和較差的預後有關10。據報道，約 10-15% 的非小細胞肺癌患者為HER2過表達，腺癌（一種生長在器官内部腺體中的癌症亞型）的發生率高達30%。
關于DESTINY-Lung02
DESTINY-Lung02 是一項全球性、随機、II 期試驗，旨在評估T-DXd治療 HER2m 轉移性非小細胞肺癌患者的安全性和有效性，這些患者在接受至少一種抗癌治療方案（必須包含鉑類化療）期間或之後發生疾病複發或進展。患者按 2:1 随機接受 T-DXd 5.4mg/kg (n=102) 或 T-DXd 6.4mg/kg (n=50)。試驗的主要終點是經 BICR 評估的 确認的ORR。次要終點包括确認的疾病控制率 (DCR)、研究者和 BICR 評估的 DoR 和 PFS、研究者評估的 OS 和安全性。 DESTINY-Lung02試驗在包括亞洲、歐洲和北美在内的多地招募了 152 名患者。有關該試驗的更多信息，請訪問 ClinicalTrials.gov。
關于DESTINY-Lung01
DESTINY-Lung01是一項全球性、II期、開放标簽、雙隊列的試驗，旨在探索T-DXd(5.4mg/kg或6.4 mg/kg)在HER2突變（隊列2，n=91）或HER2過表達 (定義為IHC3+或IHC2+) [隊列1和隊列1a，n=90] 不可切除和/或轉移性非鱗NSCLC患者中的安全性和有效性，患者既往接受一種或多種全身治療後發生進展。主要終點為經獨立評審中心評估的ORR。關鍵次要終點包括DoR、DCR、PFS、OS及安全性。DESTINY-Lung01試驗在亞洲、歐州和北美等多地招募了181名患者。更多關于試驗的信息，請訪問 ClinicalTrials.com。
關于T-DXd
T-DXd是一款靶向HER2的ADC。T-DXd采用第一三共專有的DXd ADC技術設計，是第一三共腫瘤産品組合中的領先ADC，也是阿斯利康ADC科學平台中最先進的項目。T-DXd由人源化抗HER2單克隆抗體通過穩定的可裂解四肽連接子與拓撲異構酶-I抑制劑（喜樹堿類衍生物DXd）連接組成。
基于DESTINY-Breast03試驗的結果，T-DXd (5.4mg/kg) 在30多個國家被批準用于既往在轉移階段接受過(或一種或多種)抗HER2治療方案,或在新輔助治療期間或輔助治療之後6個月内出現疾病複發的不可切除或轉移性HER2陽性成人乳腺癌患者。
基于DESTINY-Breast01試驗的結果，T-DXd (5.4mg/kg) 在多個國家被批準用于治療接受過兩種或兩種以上抗HER2治療方案後的不可切除或轉移性HER2陽性乳腺癌成人患者。
基于DESTINY-Breast04試驗的結果，T-DXd (5.4mg/kg) 在美國被批準用于治療不可切除或轉移性 HER2-low（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH 陰性）乳腺癌的成人患者，這些患者在轉移階段中接受過一次全身治療或在完成輔助化療期間或六個月内疾病複發。
基于DESTINY-Lung02試驗的結果，T-DXd（5.4mg/kg）在美國被批準用于治療不可切除或轉移性NSCLC的成人患者，患者需經過FDA批準的檢測确認攜帶活化HER2（ERBB2）突變，且既往接受過全身治療。對該适應症的持續批準可能取決于驗證性試驗中對臨床益處的驗證和描述。
基于DESTINY-Gastric01試驗的結果，T-DXd（6.4mg/kg）在多個國家被批準用于治療接受過以曲妥珠單抗為基礎治療後進展的HER2陽性局部晚期或轉移性胃癌或胃食管交界處腺癌成人患者。
關于T-DXd臨床研發計劃
評估T-DXd單藥在多種HER2靶向癌症（包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結直腸癌）中的療效和安全性的全面研發計劃正在全球範圍内進行。聯合免疫治療等其他抗腫瘤治療的試驗也在進行中。
基于 DESTINY-Breast01、DESTINY-Breast03、DESTINY-Breast04、DESTINY-Gastric01 和 DESTINY-Gastric02 研究，T-DXd在乳腺癌和胃癌領域的申請目前正在其他幾個國家進行審查中。
關于與第一三共的合作
2019年3月，第一三共與阿斯利康達成全球合作，在除日本以外的市場（第一三共擁有日本獨家代理權）共同開發和商業化T-DXd（靶向HER2 ADC），并于2020年7月雙方再次就共同開發和商業化datopotamab deruxtecan（DS-1062；靶向TROP2 ADC）達成合作。第一三共負責T-DXd和datopotamab deruxtecan的生産和供應。
關于阿斯利康在肺癌領域的研究
阿斯利康正緻力于通過早診早治提高肺癌患者的治愈率，同時推動相關技術不斷向前發展，以改善耐藥患者和晚期患者的治療結局。通過定義新的治療靶點和評價創新療法，阿斯利康緻力于實現将最合适的藥物用于能最大化獲益的患者。
公司豐富的産品組合包括領先的肺癌藥物以及下一階段的創新藥物，包括泰瑞沙（奧希替尼）、易瑞沙（吉非替尼）、英飛凡（度伐利尤單抗）和tremelimumab；與第一三共合作研發的T-DXd（trastuzumab deruxtecan）和datopotamab deruxtecan；與和黃醫藥合作研發的沃瑞沙（賽沃替尼）；同時還有一系列跨越不同作用機制的潛在新藥和組合的産品管線。
阿斯利康是Lung Ambition Alliance的創始成員，該全球性聯盟緻力于加快創新步伐，并為肺癌患者提供包括治療和治療以外的具有意義的改善措施。
關于阿斯利康在腫瘤領域的研究
阿斯利康正引領着腫瘤領域的一場革命，緻力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學探索腫瘤領域的複雜性，發現、研發并向患者提供改變生命的藥物。
阿斯利康的腫瘤業務專注于最具挑戰性的腫瘤疾病，通過持續不斷的創新，阿斯利康已經建立了領先全行業的多元化産品組合和渠道，持續推動醫療實踐變革，改變患者體驗。
阿斯利康以期重新定義癌症治療并在未來攻克癌症。
聲明：本文涉及研究中的藥品用法尚未在中國獲批适應症，阿斯利康不推薦任何未被批準的藥品使用。
内容來源：新聞稿（内部審批号：CN-102473）
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