暴露前預防試驗顯示Evusheld能夠降低新冠病毒有症狀感染的風險
Evusheld組受試者沒有出現新冠嚴重症狀或相關死亡病例
相關數據發表在《新英格蘭醫學雜志》
PROVENT III期暴露前預防試驗詳細結果顯示，與安慰劑相比，阿斯利康Evusheld（tixagevimab替沙格韋單抗與cilgavimab西加韋單抗組合包裝，曾用名稱AZD7442）使新冠有症狀感染風險降低了77%（初步分析）和83%（6個月随訪分析）1。在6個月的随訪期間，Evusheld組受試者沒有出現新冠嚴重症狀或相關死亡病例1。
超過75%的PROVENT受試者，包括免疫力較低和可能對疫苗接種免疫反應不足的人群，在基線時存在合并症，感染新冠病毒後重症風險增加1。
另外，藥代動力學數據顯示，Evusheld濃度在給藥後6個月内在血清中保持高水平，表明單劑量Evusheld可以對新冠病毒提供至少6個月的免疫保護1。
相關數據于今日發表在線上的《新英格蘭醫學雜志》。
美國科羅拉多大學醫學院兒科和醫學教授、PROVENT試驗負責人、醫學博士Myron J. Levin認為，“雖然新冠疫苗在減少住院和死亡方面非常有效，但新冠病例繼續激增，許多人的感染風險仍然較高，如免疫力較低和不能接種疫苗的人群。現在發表在《新英格蘭醫學雜志》上的這些重要數據證明，Evusheld一次肌肉注射即可為易感人群提供持久保護。此外，Evusheld已被證明能中和目前主要的新冠病毒變異株BA.2。”
阿斯利康全球執行副總裁、生物制藥研發負責人Mene Pangalos表示，“這些數據證明Evusheld可以幫助預防有症狀和重度新冠感染，特别針對無法對疫苗接種産生充分反應而需要額外保護的人群。Evusheld目前在全球許多國家上市，我們正在推進暴露前預防以及輕度至中度治療藥物許可的申請。”
在初步療效分析中，中位随訪83天時，與安慰劑相比，單次300毫克Evusheld肌肉注射使新冠有症狀感染的風險降低了77%（95%置信區間[CI] 46, 90；p<0.001）。Evusheld組和安慰劑組發生新冠有症狀感染的受試者人數分别為8/3441（0.2%）和17/1731（1.0%）1。
與初步分析相比，長期随訪分析表明，在中位随訪196天時，Evusheld組的新冠感染發生率更低，與安慰劑相比，Evusheld組的相對風險降低了83%（95% CI 66, 91）。Evusheld組和安慰劑組發生新冠有症狀感染的受試者人數分别為11/3441（0.3%）和31/1731（1.8%）。受試者亞組（如有）療效基本一緻1。
6個月随訪分析中，Evusheld組沒有出現嚴重/危重新冠感染、新冠相關死亡或住院病例；安慰劑組有5例嚴重/危重感染、7例住院病例和2例新冠相關死亡1。
PROVENT試驗表明Evusheld的耐受性普遍良好，在初步分析和6個月分析中均未發現安全問題。Evusheld組和安慰劑組的不良事件發生率相似。最常見的不良事件是注射部位反應，Evusheld和安慰劑組的發生率分别為2.4%和2.1%1。
全球約有2%的人群對新冠疫苗接種反應不足，感染風險較高，可能會得益于Evusheld暴露前預防2,3。免疫力較低的人群包括癌症患者、器官移植患者或服用免疫抑制藥物的患者。SARS-CoV-2病毒暴露風險較高的人群也可受到Evusheld的保護4-8。
阿斯利康此前宣布，TACKLE III期試驗在治療輕度至中度新冠感染方面取得了顯著的陽性結果。完整結果将在即将舉行的歐洲臨床微生物與傳染病大會（ECCMID）上公布，并已提交同行評審醫學雜志準備發表9。
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PROVENT
PROVENT是一項III期、随機、雙盲、安慰劑對照多中心試驗，用于評估單次肌肉注射300毫克Evusheld與安慰劑的療效和安全性，試驗納入基線時沒有SARS-CoV-2感染的受試者，試驗終點為預防新冠有症狀（SARS-CoV-2 RT-PCR陽性）感染。該試驗在美國、英國、西班牙、法國和比利時的87家研究中心進行。5197名受試者按2:1的比例随機接受單劑300毫克AZD7442（n = 3460）或生理鹽水安慰劑（n = 1737）在不同部位分兩次注射。這是第一個用于評估單克隆抗體對新冠有症狀感染暴露前預防的前瞻性III期試驗，有針對性地納入對疫苗接種反應不足或重度新冠感染風險較高的受試者。
2021年8月20日報告的初步分析基于5172名受試者，數據截止日期為2021年5月5日。主要療效終點是用藥後第183天之前首次發生的SARS-CoV-2 RT-PCR陽性新冠有症狀感染。6個月評估以2021年8月29日為數據截止日期。受試者将接受總計15個月的随訪。PROVENT試驗期間選擇在任何時間點接種疫苗的受試者都被納入療效分析，直至接種當天。
受試者為18歲及以上且将受益于Evusheld預防的成年人，即主動免疫反應不足的高風險人群（預測對疫苗反應不佳或對疫苗接種不耐受），或SARS-CoV-2感染風險較高的人群，如其所在地或環境使其面臨明顯的SARS-CoV-2病毒暴露風險。受試者在篩查時未接種疫苗，且SARS-CoV-2血清學檢測為陰性。
超過75%的PROVENT受試者有基線合并症和導緻新冠感染後有較高重症風險的其他特征，該類人群包括患有免疫抑制疾病、糖尿病、嚴重肥胖或心髒疾病、慢性阻塞性肺病、慢性腎髒和慢性肝髒疾病的患者，或服用免疫抑制藥物的患者，約43%的受試者為60歲及以上。
Evusheld
Evusheld，曾用名稱AZD7442，是兩種長效抗體tixagevimab替沙格韋單抗（AZD8895）和cilgavimab西加韋單抗（AZD1061）的組合，源自感染SARS-CoV-2 病毒後恢複期患者捐贈的B細胞。這些人源單克隆抗體由範德堡大學醫學中心發現，并于2020年6月授權給阿斯利康。它們與SARS-CoV-2刺突蛋白上的不同位點結合10，并由阿斯利康進行優化，延長半衰期，減少Fc受體和補體C1q結合11。與傳統抗體相比，半衰期的延長使其作用的持久性增加了兩倍多12-14。PROVENT III期試驗數據顯示，保護作用至少持續6個月1。降低Fc效應子功能的目的是最大限度降低出現抗體依賴的增強作用（即病毒特異性抗體促進而不是抑制病毒感染和相關症狀的現象）的風險15。
多個獨立的體外和體内（動物模型）研究證據顯示，Evusheld可能抑制BA.1、BA.1.1和BA.2等SARS-CoV-2奧密克戎（Omicron）變異株16-18。華盛頓大學醫學院的數據顯示，Evusheld對具有高度傳染性的BA.2變異株具有中和活性，該變異株是目前全球流行的主要毒株18,19。這項研究還表明，Evusheld降低了所有奧密克戎變異株的病毒負荷并減輕了肺部（體内研究）炎症18。
Evusheld已在歐盟獲得上市許可，并由英國藥品和保健品管理局（MHRA）授予附條件上市許可，用于新冠病毒暴露前預防。在美國，Evusheld被授權緊急用于新冠病毒暴露前預防。Evusheld還在全球其他幾個國家獲得使用和銷售許可。阿斯利康正在全球範圍内申請将Evusheld用于新冠預防和治療。
Evusheld的開發得到了美國政府支持，聯邦資金來自衛生與公衆服務部、備災與應變助理秘書長辦公室、與國防部合作的生物醫學高級研究和發展管理局、以及化學、生物、輻射和核防禦聯合項目執行辦公室，合同編号：W911QY-21-9-0001。
根據與範德堡大學簽訂的許可協議條款，阿斯利康将對未來的淨銷售額支付個位數的特許權使用費。
聲明：本文涉及的産品及适應症并未在中國大陸獲批，阿斯利康不推薦任何未被批準的藥品使用。
内容來源：新聞稿（内部審批号：CN-94749）
參考文獻
1. Levin MJ, et al. Intramuscular AZD7442 (Tixagevimab–Cilgavimab) for Prevention of Covid-19. N Engl J Med. Published online April 20, 2022. doi:10.1056/NEJMoa2116620
2. Harpaz R, et al. Prevalence of Immunosuppression Among US Adults, 2013. JAMA. 2016;316(23):2547-2548. doi:10.1001/JAMA.2016.16477
3. AstraZeneca Data on File
4. Centers for Disease Control and Prevention. ACIP Altered Immunocompetence Guidelines for Immunizations. https://www.cdc.gov/vaccines/hcp/acip-recs/general-recs/immunocompetence.html [Last accessed: April 2022]
5. Boyarsky BJ, et al. Immunogenicity of a Single Dose of SARS-CoV-2 Messenger RNA Vaccine in Solid Organ Transplant Recipients. JAMA. 2021;325(17):1784-1786. doi:10.1001/JAMA.2021.4385
6. Rabinowich L, et al. Low Immunogenicity to SARS-CoV-2 Vaccination Among Liver Transplant Recipients. Journal of Hepatology. 2021;75(2):435-438. doi:10.1016/j.jhep.2021.04.020
7. Deepak P, et al. Glucocorticoids and B Cell Depleting Agents Substantially Impair Immunogenicity of mRNA Vaccines to SARS-CoV-2. medRxiv. Published online April 9, 2021. doi:10.1101/2021.04.05.21254656
8. Simon D, et al. SARS-CoV-2 Vaccination Responses in Untreated, Conventionally Treated and Anticytokine-treated Patients with Immune-mediated Inflammatory Diseases. Annals of the Rheumatic Diseases. 2021;80(10):1312-1316. doi:10.1136/ANNRHEUMDIS-2021-220461
9. AstraZeneca news release. AZD7442 reduced risk of developing severe COVID-19 or death in TACKLE Phase III outpatient treatment trial. https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2021/azd7442-phiii-trial-positive-in-covid-outpatients.html [Last accessed April 2022]
10. Dong J, et al. Genetic and Structural Basis for SARS-CoV-2 Variant Neutralization by a Two-antibody Cocktail. Nature Microbiology. 2021;6(10):1233-1244. doi:10.1038/s41564-021-00972-2
11. Loo YM, et al. AZD7442 Demonstrates Prophylactic and Therapeutic Efficacy in Non-human primates and extended half-life in humans. Science Translational Medicine. 2022;14(635):eabl8124. doi:10.1126/scitranslmed.abl8124
12. Robbie GJ, et al. A Novel Investigational Fc-Modified Humanized Monoclonal Antibody, Motavizumab-YTE, Has an Extended Half-Life in Healthy Adults. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2013;57(12):6147. doi:10.1128/AAC.01285-13
13. Griffin MP, et al. Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of MEDI8897, the Respiratory Syncytial Virus Prefusion F-Targeting Monoclonal Antibody with an Extended Half-Life, in Healthy Adults. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2017;61(3). doi:10.1128/AAC.01714-16
14. Domachowske JB, et al. Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of MEDI8897, an Extended Half-life Single-dose Respiratory Syncytial Virus Prefusion F-targeting Monoclonal Antibody Administered as a Single Dose to Healthy Preterm Infants. Pediatr Infect Dis J. 2018;37(9):886-892. doi:10.1097/INF.0000000000001916
15. van Erp EA, et al. Fc-Mediated Antibody Effector Functions During Respiratory Syncytial Virus Infection and Disease. Front Immunol. 2019;10(MAR). doi:10.3389/FIMMU.2019.00548
16. Dejnirattisai W, et al. SARS-CoV-2 Omicron-B.1.1.529 Leads to Widespread Escape from Neutralizing Antibody Responses. Cell. 2022;185(3):467-484.e15. doi:10.1016/J.CELL.2021.12.046
17. VanBlargan LA, et al. An Infectious SARS-CoV-2 B.1.1.529 Omicron Virus Escapes Neutralization by Therapeutic Monoclonal Antibodies. Nature Medicine. 2022. Published online January 19, 2022. doi:10.1038/s41591-021-01678-y
18. Case JB, et al. Resilience of S309 and AZD7442 Monoclonal Antibody Treatments Against Infection by SARS-CoV-2 Omicron Lineage Strains. bioRxiv. Published online March 18, 2022. doi:10.1101/2022.03.17.484787
19. World Health Organization. Weekly Epidemiological Update on COVID-19 - 5 April 2022. https://www.who.int/publications/m/item/weekly-epidemiological-update-on-covid-19---5-april-2022 [Last accessed April 2022]