重塑HER2乳腺癌治療分型，HER2低表達乳腺癌患者也有望獲益
2023年7月12日，上海——今日，由阿斯利康和第一三共聯合開發和商業化的優赫得®（英文商品名：Enhertu® ，通用名：注射用德曲妥珠單抗）獲得中國國家藥品監督管理局正式批準， 本品單藥适用于治療既往在轉移性疾病階段接受過至少一種系統治療的，或在輔助化療期間或完成輔助化療之後6個月内複發的，不可切除或轉移性HER2低表達（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。
德曲妥珠單抗是由阿斯利康和第一三共聯合開發和商業化的一款獨特設計靶向HER2的抗體偶聯藥物 (ADC)。這是繼2023年2月首次在華獲批單藥治療既往接受過一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉移性HER2陽性成人乳腺癌患者後，新一代ADC藥物德曲妥珠單抗在中國獲批的又一重磅适應症。該獲批療法為國内首個有助于HER2低表達轉移性乳腺癌患者延緩疾病進展和延長生存期的創新靶向療法，有望重塑HER2乳腺癌分型和治療。
此次獲批是基于DESTINY-Breast04 Ⅲ期臨床試驗的積極結果。試驗結果顯示，無論HER2表達水平如何（IHC 1+ 和 IHC 2+/ISH-），德曲妥珠單抗在HR陽性或HR陰性、HER2低表達轉移性乳腺癌患者的總體試驗人群中均展示出一緻的療效。在針對所有患者基于BICR的PFS分析中，德曲妥珠單抗相比化療将患者的疾病進展或死亡風險降低了50%（PFS HR 0.50；95% CI：0.40-0.63；p<0.001）。研究結果還顯示，德曲妥珠單抗相比化療将患者的死亡風險降低了36%（OS HR 0.64；95% CI：0.49-0.84；p=0.001），中位總生存期增加了6個月以上。1
乳腺癌是威脅全球女性健康的第一大惡性腫瘤，2020年中國确診乳腺癌病例已接近42萬2，其中，HER2低表達的乳腺癌患者占全部類型的45% ~ 55%3，但由于缺乏針對性的靶向治療選擇， HER2低表達的患者常被确診為HER2陰性乳腺癌3，而在傳統治療手段下，患者的生存時間和生存質量仍面臨諸多挑戰。
中國工程院院士、中國醫學科學院學部委員、國家癌症中心/中國醫學科學院腫瘤醫院藥物臨床試驗研究中心（GCP）主任徐兵河教授表示：“有約一半的乳腺癌患者是HER2低表達，HER2低表達在當前的乳腺癌診療中是比較新穎的領域。因此，為這部分患者提供個體化的抗HER2治療，對于重塑乳腺癌治療格局具有重要意義。此次ADC藥物德曲妥珠單抗在中國獲批，告别了HER2陽性和陰性二分法時代，為HER2低表達乳腺癌患者提供了全新的治療選擇，我們非常期待這一創新藥物能夠讓更多中國乳腺癌患者從中獲益。”
阿斯利康全球執行副總裁、國際業務及中國總裁王磊表示：“新一代ADC藥物德曲妥珠單抗此次在華獲批第二個适應症，不僅為HER2低表達轉移性乳腺癌患者帶來了新的治愈希望，更有望開啟乳腺癌精準治療新時代。紮根中國30年來，阿斯利康始終秉承‘科學至上，以患者為中心’的價值觀，持續不斷地為中國廣大患者帶來高質有效的創新藥物，我們也将持續攜手多方共同探索乳腺癌的全病程管理解決方案，幫助更多患者提升五年生存率，助力‘健康中國2030’目标早日實現。”
阿斯利康全球高級副總裁、全球研發中國中心總裁何靜博士表示：“阿斯利康不斷緻力于研發改變生命的藥物，我們的研發管線也是從不同的角度去設計和構建。此次DESTINY-Breast04的試驗結果給藥物研發科學家、臨床醫生、患者都帶來了莫大的鼓舞，該試驗的成功不僅是首個在HER2低表達乳腺癌方面的突破，更是拓展了我們對于抗HER2治療的認知，為後續研發提供了更加廣闊的思路，也為更多乳腺癌患者帶來治愈希望。未來，我們将繼續立足自主研發與外部合作的雙向優勢，通過打造更全面的乳腺癌産品管線，造福更多乳腺癌患者。
基于 DESTINY-Breast04試驗的結果，目前ASCO和NCCN指南均将德曲妥珠單抗作為HER2 低表達晚期乳腺癌患者的優選治療推薦4,5，同時2023ESMO指南也推薦德曲妥珠單抗作為至少接受一線内分泌治療/無法從内分泌治療中獲益的HER2低表達人群的治療選擇6，并且進一步明确了德曲妥珠單抗的臨床應用場景。此外，2022年國内最新發布的《人表皮生長因子受體2低表達乳腺癌臨床診療共識》7中也明确提出，對于HER2低表達、HR+經内分泌治療失敗/不适合内分泌治療以及HR-且至少接受過1種化療的轉移性乳腺癌患者，推薦德曲妥珠單抗治療。截至目前，德曲妥珠單抗在超過40個國家被批準用于治療不可切除或轉移性HER2低表達（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者，這些患者既往在轉移階段接受過一種系統治療，或在輔助化療期間或完成後六個月内出現疾病複發。
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關于乳腺癌和HER2低表達
乳腺癌是最常見的癌症，也是全球癌症相關死亡的主要原因之一8。在全球範圍内，2020年有超過200萬的乳腺癌患者，近68.5萬例死亡8。在中國，乳腺癌是女性群體中最常見的癌症，2020年确診乳腺癌病例已接近42萬2。2020年，中國乳腺癌死亡人數接近12萬，約占全球乳腺癌死亡人數的18%8。
HER2是一種酪氨酸激酶受體促生長蛋白，是乳腺癌腫瘤中表達的衆多生物标志物之一9。在過去，HER2陽性癌症是指HER2表達量為IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH+，而HER2陰性癌症是指HER2表達量為IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-10。然而，在所有乳腺癌中，約有一半是HER2 低表達乳腺癌（IHC1+ 或 IHC 2+/ISH-）10,11,12。在HR陽性和HR陰性疾病中都會出現HER2低表達13。
此前，HER2低表達的患者在接受内分泌治療或化療後，有效的治療選擇有限。但随着德曲妥珠單抗的獲批，HER2低表達腫瘤患者有望接受HER2靶向治療。
關于DESTINY-Breast04
DESTINY-Breast04 是一項全球性、随機、開放标簽、注冊 III 期試驗，評估德曲妥珠單抗（5.4 mg/kg）與醫生選擇的化療（卡培他濱、艾日布林、吉西他濱、紫杉醇或白蛋白結合型紫杉醇），對已接受過一種或兩種化療方案的不可切除和/或轉移性HR 陽性或HR 陰性HER2低表達乳腺癌患者的療效和安全性。患者按 2:1 随機分配接受德曲妥珠單抗或化療。
DESTINY-Breast04的主要終點是基于盲法獨立中央審查（BICR）的HR陽性患者的PFS。關鍵次要終點包括所有随機患者（無論 HR 狀态如何）基于 BICR 的 PFS、HR 陽性患者的 OS 和所有随機患者（無論 HR 狀态）的 OS。其他次要終點包括基于研究者評估的 PFS、基于 BICR 和研究者評估的反應持續時間和安全性。結果顯示，無論患者HR狀态如何，德曲妥珠單抗治療組PFS和OS均獲得具有統計學意義和臨床意義的改善。
DESTINY-Breast04在亞洲、歐洲和北美洲的多個中心招募了大約557名患者。該試驗的更多信息，請訪問 ClinicalTrials.gov。
關于德曲妥珠單抗
德曲妥珠單抗是一款靶向HER2的ADC，采用第一三共專有的DXd ADC技術設計，是第一三共腫瘤産品組合中的領先ADC，也是阿斯利康ADC科學平台中最先進的項目。德曲妥珠單抗由人源化抗HER2單克隆抗體通過穩定的可裂解四肽連接子與拓撲異構酶-I抑制劑（喜樹堿類衍生物DXd）連接組成。
關于德曲妥珠單抗臨床研發計劃
評估德曲妥珠單抗單藥在多種HER2靶向癌症（包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結直腸癌等）中的療效和安全性的全面研發計劃正在全球範圍内進行。聯合免疫治療等其他抗腫瘤治療的試驗也在進行中。
德曲妥珠單抗用于乳腺癌、非小細胞肺癌和胃癌的上市申請目前正在不同國家和地區處于審評中。
關于與第一三共合作
2019年3月，第一三共與阿斯利康達成全球合作，在除日本以外的市場（第一三共擁有日本獨家代理權）共同開發和商業化德曲妥珠單抗（靶向HER2 ADC），并于2020年7月雙方再次就共同開發和商業化datopotamab deruxtecan（DS-1062a；靶向TROP2 ADC）達成合作。第一三共負責德曲妥珠單抗和datopotamab deruxtecan的生産和供應。
關于阿斯利康在乳腺癌領域的研究
随着對乳腺癌生物學的日益了解，阿斯利康開始挑戰和重新定義乳腺癌的分類及臨床治療模式，以提供給患者所需的更為精準而有效的治療方案。阿斯利康雄心勃勃，希望有朝一日可以消除乳腺癌這一緻死病因。
阿斯利康研發了一系列已獲批或有望獲批的藥物，通過多種機制應對乳腺癌腫瘤微環境的生物多樣性。
憑借德曲妥珠單抗，一種靶向HER2的抗體偶聯藥物，阿斯利康和第一三共的目标是改善先前治療的HER2陽性和HER2低表達轉移性乳腺癌的結果，并正在探索其在更早線乳腺癌患者中的治療潛力。
在HR陽性乳腺癌中，阿斯利康繼續持續依托基石藥物氟維司群和戈舍瑞林以改善患者的預後，并旨在通過 ngSERD camizestrant和AKT激酶抑制劑capivasertib重塑HR陽性乳腺癌治療。同時，阿斯利康與第一三共合作，正在探索和評估 TROP2靶向ADC datopotamab deruxtecan的療效。
PARP抑制劑奧拉帕利是一種靶向治療選擇，已在攜帶BRCA胚系突變的HER2陰性早期和轉移性乳腺癌患者中開展臨床研究研究并獲得陽性的研究結果。阿斯利康和默沙東将持續推動奧拉帕利在BRCA胚系突變的早期和轉移性乳腺癌患者中的治療可及性。此外，阿斯利康第二代PARP抑制劑AZD5305也已經進入臨床研究，旨在進一步探索PARP抑制劑在乳腺癌中治療潛能。
為了滿足三陰性乳腺癌患者對更多治療選擇的迫切需求，阿斯利康正在評估AKT激酶抑制劑capivasertib與化療聯用、datopotamab deruxtecan單藥或與度伐利尤單抗聯用的治療效果。此外，也在評估度伐利尤單抗與奧拉帕利、德曲妥珠單抗等與其他腫瘤藥物聯合用藥的療效和安全性。
聲明
本文涉及未在中國獲批的産品或者适應症，阿斯利康不推薦任何未被批準的藥品使用。
内容來源：新聞稿（内部審批号：CN-118766）
參考文獻：
1. Modi S, Jacot W, Yamashita T, Sohn J, Vidal M, Tokunaga E, Tsurutani J, Ueno NT, Prat A, Chae YS, Lee KS, Niikura N, Park YH, Xu B, Wang X, Gil-Gil M, Li W, Pierga JY, Im SA, Moore HCF, Rugo HS, Yerushalmi R, Zagouri F, Gombos A, Kim SB, Liu Q, Luo T, Saura C, Schmid P, Sun T, Gambhire D, Yung L, Wang Y, Singh J, Vitazka P, Meinhardt G, Harbeck N, Cameron DA; DESTINY-Breast04 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20. doi: 10.1056/NEJMoa2203690. Epub 2022 Jun 5. PMID: 35665782.
2. Cao, Wei; Chen, Hong-Da; Yu, Yi-Wen; Li, Ni; Chen, Wan-Qing. Changing profiles of cancer burden worldwide and in China: a secondary analysis of the global cancer statistics 2020. Chinese Medical Journal 134(7):p 783-791, April 5, 2021.
3. 郭晴,張劍.HER2低表達乳腺癌的靶向治療研究進展[J].中國癌症志,2023,33(02):181-190.DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2023.02.012.
4. Shanu Modi, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts)with HER2-low, hormone receptor-positive (HR+) unresectable and/or metastatic breastcancer (mBC): Exploratory biomarker analysis of DESTINY-Breast04. 2023 ASCO Abstract1020.
5. 2022.V4版NCCN乳腺癌指南
6. G Curigliano, L Castelo-Branco, A Gennari,, et al. ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines, v1.1 May 2023.
7. 中國抗癌協會國際醫療與交流分會, 中國醫師協會腫瘤醫師分會乳腺癌學組. 人表皮生長因子受體2低表達乳腺癌臨床診療共識(2022版) [J] . 中華腫瘤雜志, 2022, 44(12) : 1288-1295. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20220914-00623.
8. Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 10.3322/caac.21660.
9. Iqbal N, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int. 2014; 852748.
10. Schettini F, et al. Clinical, pathological, and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer. npj Breast Cancer. 2021; 7:1; https://doi.org/10.1038/s41523-020-00208-2.
11. Schalper K, et al. A retrospective population-based comparison of HER2 immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization in breast carcinomas. Arch Pathol Lab Med. 2014; 138: 213-19.
12. Denkert C, et al. Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer: pooled analysis of individual patient data from four prospective, neoadjuvant clinical trials. 2021. Lancet Oncol; 22: 1151-61.
13. Miglietta F, et al. Evolution of HER2-low expression from primary to recurrent breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2021; 7: 137; 10.1038/s41523-021-00343-4.