阿斯利康和第一三共共同開發的datopotamab deruxtecan聯合英飛凡的客觀緩解率為79%
兩項正在進行的III期試驗正在評估datopotamab deruxtecan治療三陰性乳腺癌患者的療效
BEGONIA Ib/II期試驗針對接受datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）聯合英飛凡（通用名：度伐利尤單抗）（隊列7）治療的患者隊列的最新結果顯示，對于既往未接受過治療的晚期或轉移性三陰性乳腺癌（TNBC）患者，該聯合療法顯示出持久的腫瘤反應，且從之前數據截止日期起進行的6個月額外随訪裡，未出現新的安全性信号。
今日，這些數據将在西班牙馬德裡舉行的歐洲腫瘤内科學會（ESMO）2023 年大會（379MO）以小型口頭報告的形式公布。
Datopotamab deruxtecan 是由阿斯利康和第一三共聯合開發的一種獨特設計靶向TROP2的抗體藥物偶聯物（ADC）。
全世界每年約有30萬人被診斷患有TNBC（最具侵襲性的乳腺癌亞型）。1-2 隻有不到一半的轉移性TNBC患者對當前的一線治療方案有反應，其中包括單獨化療或聯合免疫治療。2-4 在對初始治療有反應的腫瘤患者中，疾病進展常見且迅速，通常2年内發生進展。2,4-6
結果顯示，datopotamab deruxtecan 聯合度伐利尤單抗（一種抗PD-L1 療法）的客觀緩解率 (ORR) 為 79%（n = 62 例中的 49 例），其中包括6例完全緩解（CR）和 43 例部分緩解（PR）。不同PD-L1表達水平的患者中均觀察到緩解。中位無進展生存期 (PFS)為 13.8 個月（95% 置信區間 [CI] 11-無法計算 [NC]），中位緩解持續時間（DoR）為 15.5 個月（95% CI：9.9-NC），随訪時間為11.7個月。
英國倫敦巴茨癌症研究所醫學博士，該試驗調查員 Peter Schmid表示：“Datopotamab deruxtecan聯合度伐利尤單抗在一線三陰性乳腺癌治療中的結果非常令人鼓舞，尤其是79%的客觀緩解率。該隊列中的大部分患者為腫瘤PD-L1低表達，這部分人群代表着長期接受标準化療的人群，這樣的應答結果更加值得關注。”
阿斯利康首席醫療官兼腫瘤首席開發官Cristian Massacesi表示：“一線晚期三陰性乳腺癌的治療多年來進展不大，需要新的治療策略來改善這種侵襲性乳腺癌亞型患者的預後。BEGONIA試驗的最新結果增強了我們對datopotamab deruxtecan成為這種情況下一種新的、重要的治療方式的潛力的信心，我們正熱切地等待我們正在進行的 III 期三陰性乳腺癌項目的結果。”
第一三共腫瘤臨床研發全球負責人Mark Rutstein博士表示：“對于三陰性乳腺癌患者來說，初始治療後疾病進展是一個事實，因此需要更持久的治療方案。這些研究結果展示了datopotamab deruxtecan在既往未接受過治療的晚期三陰性乳腺癌中的潛力，并且在我們的TROPION-Breast01 III期試驗取得積極結果之後，越來越多的證據表明這種靶向TROP2抗體偶聯藥物（單獨或聯合使用）在多種乳腺癌亞型中的潛在用途。”
Datopotamab deruxtecan與度伐利尤單抗聯合使用的安全性與兩種藥物已知的安全性一緻。57% 的患者出現3級或更高級别的治療引起的不良事件 (TEAE)。最常見的3級或更高TEAE是澱粉酶升高（18%）、口腔炎（11%）、便秘（2%）、疲勞（2%）、嘔吐（2%）和食欲下降（2%）。3例間質性肺病 (ILD)事件被獨立委員會判定與藥物相關，其中包括2例2級事件和1例1級事件。
在BEGONIA試驗的隊列7 (n=62)中，大多數患者 (n=54)的腫瘤具有低PD-L1表達（腫瘤區域陽性 [TAP] <10%）。7名患者的腫瘤具有高PD-L1表達（TAP ≥10%）。7名患者的腫瘤具有高 PD-L1表達（TAP ≥10%）。截至2023年2月2日數據截止，29名患者 (47%)仍在接受研究治療。
BEGONIA 隊列7研究結果總結
療效指标（基于研究者評估） |
所有患者 (n=62) |
ORR, confirmd (95% Cl) |
79% (n=49) (66.8-88.3) |
CR rate |
10% (n=6) |
PR 率 |
69% (n=43) |
中位 DoR (95% Cl) |
15.5個月 (9.9-無法計算) |
中位 PFS (95% Cl) |
13.8個月 (11.0-無法計算) |
CR； 完全緩解； CI，置信區間； DCR，疾病控制率； ORR，客觀緩解率； PR，部分緩解； PD，疾病進展； SD，疾病穩定
i ORR 為（完全緩解 + 部分緩解）
阿斯利康和第一三共進行了兩項III期試驗，評估datopotamab deruxtecan治療TNBC的療效。TROPION-Breast02正在比較datopotamab deruxtecan和化療對既往未經治療的局部複發性不可手術或轉移性TNBC患者（不适合接受抗 PD-L1 治療）治療效果。TROPION-Breast03正在評估datopotamab deruxtecan聯合或不聯合度伐利尤單抗與研究者選擇的治療方案對新輔助治療後有殘留疾病的I-III 期 TNBC患者的影響。
ESMO 2023大會期間的幾場專題報告展示了datopotamab deruxtecan在多種腫瘤類型不同情況下的數據優勢和深度，包括TROPION-Lung01和TROPION-Breast01 III期試驗的研究結果。
###
三陰性乳腺癌
乳腺癌是世界上最常見的癌症，也是導緻癌症相關死亡的主要原因。1 全球确診的乳腺癌病例超過200萬，死亡人數近68.5萬。1
雖然一些乳腺癌的雌激素受體、孕激素受體或人表皮生長因子受體2 (HER2) 過度表達可能呈陽性，但TNBC的三者檢測結果均呈陰性。2 大約15%的乳腺癌腫瘤（每年30萬例）被認為是三陰性，這是最具有侵襲性的乳腺癌亞型。
晚期或轉移性TNBC的一線治療通常包括單獨化療或聯合免疫療法，這些方案的緩解率一般在30%到50%之間。2-4 在對初始治療有反應的腫瘤患者中，疾病進展常見且迅速，通常在兩年内發生。2,4-6 晚期或轉移性TNBC患者的平均總生存期為12到18個月，隻有約12%的患者能在确診後活過五年。7-8
TROP2是一種在包括TNBC在内的多種實體瘤中廣泛表達的蛋白質。9 TROP2 與乳腺癌患者腫瘤進展加快和生存率低有關。9-10
關于BEGONIA
BEGONIA是一項開放标簽、兩部分、多中心 Ib/II期試驗，評估度伐利尤單抗與含或不含紫杉醇的腫瘤療法聯合用于轉移性TNBC的一線治療。該試驗的隊列7正在評估datopotamab deruxtecan（6.0 mg/kg）與度伐利尤單抗（1120 mg）聯合治療先前未經治療、不可切除的局部晚期或轉移性TNBC患者的安全性、耐受性和初步療效。主要終點是安全性和耐受性。次要終點是研究者評估的ORR、PFS和DOR。
BEGONIA試驗隊列8目前正在招募中，該試驗正在評估datopotamab deruxtecan聯合度伐利尤單抗對腫瘤具有高水平PD-L1表達的TNBC患者的療效。
關于Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）
Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）是一種TROP2 靶向的 ADC新藥。Datopotamab deruxtecan采用第一三共專有的DXd ADC技術設計，是第一三共腫瘤管線中六個領先ADC之一，也是阿斯利康 ADC 科學平台中最先進的項目之一。Datopotamab deruxtecan由與劄幌醫科大學合作開發的人源化抗TROP2 IgG1單克隆抗體組成，通過基于四肽可裂解接頭連接子與多個拓撲異構酶I抑制劑有效載荷（一種exatecan衍生物，DXd）。
一項有超過12個臨床試驗的綜合開發計劃正在全球範圍内進行，旨在評估datopotamab deruxtecan在多個TROP2可靶向腫瘤中的療效與安全性，包括非小細胞肺癌、三陰性乳腺癌、HR 陽性/ HER2低表達或陰性乳腺癌等多種實體瘤。除了TROPION項目之外，datopotamab deruxtecan還在幾項正在進行的試驗中以新的聯合方式進行評估。阿斯利康還在研究一種潛在的診斷方法，助力識别最有可能從datopotamab deruxtecan治療中獲益的患者。
關于度伐利尤單抗
度伐利尤單抗是一個人源化的PD-L1單克隆抗體，能夠阻斷PD-L1跟PD-1和CD80的結合，從而阻斷腫瘤免疫逃逸并解除對免疫反應的抑制。
基于III期臨床研究PACIFIC，度伐利尤單抗是唯一獲得批準的免疫療法，也是針對放化療後未出現疾病進展的III期不可切除的NSCLC患者的全球護理标準。
基于 CASPIAN III 期試驗，度伐利尤單抗還在美國、歐盟、日本、中國和其它多個國家獲批用于治療廣泛期小細胞肺癌（SCLC）。 此外，基于POSEIDON III期試驗，度伐利尤單抗在美國、歐盟和日本被批準與短療程 Imjudo (tremelimumab)及化療聯合治療轉移性非小細胞肺癌。
除了肺癌的适應症外，度伐利尤單抗還基于TOPAZ-1研究獲批聯合化療（吉西他濱聯合順鉑）治療局部晚期或轉移性膽道癌 (BTC)，以及基于HIMALAYA III期研究獲批在美國、歐盟、日本和其他幾個國家與Imjudo聯合治療不可切除的肝細胞癌 (HCC)。度伐利尤單抗在少數幾個國家還被獲批用于既往接受過治療的晚期膀胱癌患者。
自2017 年 5月首次獲批至今，已有超過20萬名患者接受了度伐利尤單抗的治療。
作為整體研發計劃的一部分，度伐利尤單抗正在作為以單藥或者聯合其它抗腫瘤藥物的形式，探索在小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、多種消化道 (GI) 腫瘤和其它實體腫瘤方向的治療。
關于與第一三共的合作
阿斯利康和第一三共株式會社（TSE：4568）[簡稱第一三共]分别于2019年3月就德曲妥珠單抗（靶向HER2的ADC藥物）、2020年7月就datopotamab deruxtecan（靶向TROP2的ADC藥物）的共同開發和商業化達成全球合作。日本除外，第一三共在日本保有ADC的獨家權利。第一三共負責德曲妥珠單抗和datopotamab deruxtecan的制造和供應。
關于阿斯利康在乳腺癌領域的研究
随着對乳腺癌生物學的日益了解，阿斯利康開始挑戰和重新定義乳腺癌的分類及臨床治療模式，以提供給患者所需的更為精準而有效的治療方案。阿斯利康雄心勃勃，希望有朝一日可以消除乳腺癌這一緻死病因。
阿斯利康研發了一系列已獲批或有望獲批的藥物，通過多種機制應對乳腺癌腫瘤微環境的生物多樣性。
憑借德曲妥珠單抗，一種靶向HER2的抗體偶聯藥物，阿斯利康和第一三共的目标是改善先前治療的HER2陽性和HER2低表達轉移性乳腺癌的結果，并正在探索其在更早線乳腺癌患者中的治療潛力。
在HR陽性乳腺癌中，阿斯利康持續依托基石藥物氟維司群和戈舍瑞林以改善患者的預後，并旨在通過下一代SERD和潛在新藥卡米司群以及潛在的首個藥物AKT激酶抑制劑capivasertib重塑HR陽性乳腺癌治療。阿斯利康還與第一三共合作，探索TROP2靶向ADC（datopotamab deruxtecan）在這種情況下的潛能。
PARP抑制劑奧拉帕利是一種靶向治療選擇，已在攜帶BRCA胚系突變的早期和轉移性乳腺癌患者中進行了研究。阿斯利康和默沙東将持續在這些環境中研究奧拉帕利，并探索其在早期疾病中的潛力。
為了給三陰性乳腺癌（一種侵襲性乳腺癌）患者提供急需的治療選擇，阿斯利康正在評估datopotamab deruxtecan單藥以及與免疫療法度伐利尤單抗聯用的效果、capivasertib與化療聯用的效果，以及度伐利尤單抗與其他腫瘤藥物（包括奧拉帕利和德曲妥珠單抗）聯用的效果。
關于阿斯利康在腫瘤領域的研究
阿斯利康正引領着腫瘤領域的一場革命，緻力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學探索腫瘤領域的複雜性，發現、研發并向患者提供改變生命的藥物。
阿斯利康已經建立了領先全行業的多元化産品組合和渠道，持續推動醫療實踐變革，改變患者體驗。
阿斯利康的願景旨在重新定義癌症治療，以期未來終結癌症這一緻死之因。
聲明：本文涉及未在中國獲批的産品或适應症，阿斯利康不推薦任何未獲批藥品/适應症的使用。
内容來源：新聞稿 (内部審批号: CN-123610)
參考文獻:
1.Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 10.3322/caac.21660.
2.O’Reilly D, et al. Overview of recent advances in metastatic triple negative breast cancer. World Journal of Clinical Oncology. 2021;12(3): 164-182.
3.Bergin A, et al. Triple-negative breast cancer: recent treatment advances. F1000Res. 2019; 8:10.12688/f1000research.18888.1.
4.Zhang Y, et al. Genomic features of rapid versus late relapse in triple negative breast cancer. BMC Cancer. 2021; 21(568).
5.Cortes J, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2022; 387: 217-226. 10.1056/NEJMoa2202809.
6.Emans L, et al. Atezolizumab and nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer: Biomarker Evaluation of the IMpassion130 Study. JNCI J Natl Cancer Inst. 2021; 113(8): djab004.
7.National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology and End Results Program. Available at: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast-subtypes.html. Accessed October 2023.
8.Sharma P, et al. Biology and Management of Patients with Triple-Negative Breast Cancer. Oncologist. 2016; 21(9): 1050-62. 10.1634/theoncologist.2016-0067.
9.Lin H, et al. Significantly upregulated TACSTD2 and Cyclin D1 correlate with poor prognosis of invasive ductal breast cancer. Exp Mol Pathol. 2013;94(1):73-8.
10.Goldenberg D, et al. The emergence of trophoblast cell-surface antigen 2 (TROP-2) as a novel cancer target. Oncotarget. 2018;9(48): 28989-29006.