阿斯利康和第一三共聯合開發的datopotamab deruxtecan使疾病進展或死亡風險降低37%，中位無進展生存期較化療延長 2 個月，并且在内分泌治療後環境中耐受性良好
關鍵性III期臨床試驗TROPION-Breast01顯示，針對既往接受過内分泌治療且至少一種全身系統性治療、無法手術或轉移性激素受體（HR）陽性，人表皮生長因子受體-2（HER2）低表達或陰性（IHC 0，IHC 1+或IHC 2 + / ISH-）乳腺癌患者，與研究者選擇的化療相比，Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在無進展生存期（PFS）方面表現出具有統計學意義與臨床意義的改善。
這些結果已在西班牙馬德裡舉行的2023年歐洲腫瘤内科學會（ESMO）年會上對外發布，并被入選大會主席研讨會兩篇最新研究成果發布中的第一篇（摘要 # LBA11）。
Datopotamab deruxtecan是一款靶向TROP2的DXd抗體偶聯藥物（ADC），由阿斯利康和第一三共聯合開發。
在雙重主要終點分析中，與研究者選擇的化療相比，datopotamab deruxtecan将疾病進展或死亡的風險降低了37%（風險比 [HR] 0.63 ; 95%置信區間 [CI] 0.52-0.76; p<0.001）。datopotamab deruxtecan治療組患者的中位PFS為6.9個月，而化療組患者的中位PFS為4.9個月。研究者在各亞組中觀察到一緻的PFS獲益。研究結果還顯示，datopotamab deruxtecan治療組的患者确認客觀緩解率（ORR）為36.4%，而化療組患者的ORR為22.9%。
在總生存期（OS）主要終點上，datopotamab deruxtecan的中期結果在數值上優于化療（HR 0.84; 95% CI 0.62-1.14）。但在此數據截止時，結果并未達到統計學意義。評估OS的試驗還在進行中。
馬賽諸塞州綜合醫院癌症中心乳腺癌研究項目負責人，哈佛醫學院醫學副教授，TROPION-Breast01試驗的研究者Aditya Bardia博士表示：“盡管内分泌療法最初可以帶來獲益，但大多數HR陽性、HER2低表達或陰性轉移性乳腺癌患者最終将經曆疾病進展，需要額外的化療治療。在TROPION-Breast01試驗中，datopotamab deruxtecan将患者的疾病進展或死亡風險降低了三分之一以上，與治療相關的嚴重不良事件總體也少于标準化療。這些結果表明，這款藥物有潛力成為這些患者的全新标準療法，從而滿足巨大的未盡醫療需求。”
阿斯利康全球執行副總裁、腫瘤研發負責人Susan Galbraith表示：“憑借來自TROPION-Breast01試驗的這些結果，datopotamab deruxtecan有望大幅提升HR陽性、HER2低表達或陰性的轉移性乳腺癌患者的治療預期，為這些既往接受過内分泌療法和至少一種化療的患者群體提供一款高療效、耐受性良好的治療選擇。我們期待繼續與監管機構進行溝通，以期盡快将這款靶向TROP2的抗體偶聯藥物帶給符合條件的患者。”
第一三共研發部全球負責人Ken Takeshita表示：“TROPION-Breast01試驗發布了這些具有統計學意義和臨床意義的結果，證明datopotamab deruxtecan可以成為HR陽性、HER2低表達或陰性的晚期乳腺癌患者在内分泌治療後的潛在新标準療法。這些結果進一步驗證了第一三共的DXd抗體偶聯藥物技術在TROP2等其他靶點上的可移植性。我們期待為乳腺癌患者帶來潛在治療選擇。”
Datopotamab deruxtecan的安全性優于化療，且未發現新的安全性信号。在datopotamab deruxtecan治療組和化療組中，3級或更高級别的治療相關不良事件（TRAEs）發生率分别為21%和45%。最常見的3級或更高級别的TRAE包括中性粒細胞減少（1%，31%）、口腔炎（6%，3%）、疲勞（2%，2%）和貧血（1%，2%）。在datopotamab deruxtecan治療組中，所有級别間質性肺病（ILD）的發生率較低（3%），大多數為低級别事件。有一個5級ILD事件被獨立委員會判斷為與藥物有關。在該病例中，患者的死亡主因被治療研究者判定為疾病進展。
TROPION-Breast01研究療效結果彙總
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Datopotamab deruxtecan (n=365) |
研究者選擇的化療 (n=367) |
PFS, 經BICR評估 |
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中位PFS (95% CI) |
6.9 個月 (5.7-7.4) |
4.9 個月 (4.2-5.5) |
HR (95% CI) |
0.63 (0.52-0.76) |
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P值 |
p<0.0001 |
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PFS, 經研究者評估 |
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中位PFS |
6.9 個月 |
4.5 個月 |
HR (95% CI) |
0.64 (0.53-0.76) |
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OS |
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HR (95% CI) i |
0.84 (0.62-1.14) |
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确認ORR ii, iii |
36.4% |
22.9% |
CR 率 |
0.5% |
0% |
PR 率 |
35.9% |
22.9% |
CI，置信區間；CR，完全緩解；HR, 風險比；ORR，客觀緩解率；OS，總生存期；PFS，無進展生存期；PR，部分緩解
i 中位随訪期為9.7個月，OS數據未成熟
ii 根據BICR的評估
iii ORR為（CR+PR）
在接受内分泌治療後，datopotamab deruxtecan治療組和化療組患者最常見的既往治療包括一種（63%，61%）至兩種（37%，38%）化療以及CDK4 / 6抑制劑（82%，78%）。2023年7月17日（數據截止日），93名患者仍在接受datopotamab deruxtecan治療，39名患者仍在接受化療。
阿斯利康和第一三共正在開展兩項III期試驗，評估datopotamab deruxtecan治療三陰性乳腺癌（TNBC）的結果。在TROPION-Breast02中，datopotamab deruxtecan對照化療用于初治局部複發性無法手術或轉移性TNBC患者，這些患者不适合接受抗PD1 / PD-L1治療。在TROPION-Breast03中，datopotamab deruxtecan聯合或不聯合durvalumab對照研究者選擇的治療，用于新輔助治療後存在殘留疾病的I-III期TNBC患者。
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關于HR陽性乳腺癌
乳腺癌是最常見的癌症，也是全世界癌症相關死亡的主要原因之一1。2020年有超過200萬人被診斷為乳腺癌，全球有近68.5萬人因此死亡1。
當腫瘤的雌激素和/或孕激素受體檢測呈陽性、且HER2 呈陰性或低表達（HER2 評分為IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）時2,3，乳腺癌被分類為 HR 陽性、HER2 低表達或陰性。HR 陽性、HER2 低表達或陰性乳腺癌是最常見的乳腺癌亞型，占診斷病例的 65% 以上2。
這些患者的标準初始治療是内分泌療法，但大多數晚期疾病患者會出現耐藥性，亟需其他治療選擇4,5。僅30% HR 陽性、HER2 低表達或陰性轉移性乳腺癌的患者在診斷後預期存活超過五年2。
TROP2在不同類型的實體瘤中廣泛表達，包括在HR陽性、HER2低表達或陰性的乳腺癌中6。TROP2 表達與乳腺癌患者的腫瘤進展加速和生存期縮短相關6,7。
關于TROPION-Breast01
ROPION-Breast01是一項全球、随機、多中心、開放标簽、III期試驗，評估Dato-DXd (6.0 mg/kg) 與研究者選擇的單藥化療方案(艾日布林、卡培他濱、長春瑞濱或吉西他濱)在不能手術或轉移性 HR+/HER2低表達或陰性乳腺癌患者中的療效和安全性。患者既往接受過至少1種全身系統性化療，并根據研究者的評估判定為接受内分泌治療後疾病進展或不适合内分泌治療。
TROPION-Breast01的雙重主要終點是通過BICR評估的無進展生存期和總生存期。次要終點包括客觀緩解率、緩解持續時間、研究者評估的PFS、疾病控制率，以及至首次後續治療的時間。
TROPION-Breast01在亞洲、歐洲、北美、南美和非洲的研究中心入組超過700例患者。更多信息請訪問ClinicalTrials.gov.
關于Dato-DXd
Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）是一種處于研究階段的TROP2靶向ADC。Dato-DXd采用第一三共專有的DXd ADC技術設計，是第一三共腫瘤研發管線中六個領先的ADC之一，也是阿斯利康ADC平台中最先進的項目之一。Dato-DXd由與劄幌醫科大學合作開發的人源化抗TROP2 IgG1單克隆抗體組成，通過基于四肽的可裂解連接物連接到一組拓撲異構酶I抑制劑的有效載荷，即exatecan衍生物。
名為TROPION的綜合開發項目正在全球範圍内開展，有超過12項試驗正在評估Dato-DXd在多種TROP2靶向腫瘤中的療效和安全性，包括非小細胞肺癌、TNBC和HR陽性、HER2低表達或陰性乳腺癌。除TROPION項目之外，Dato-DXd與其他抗癌藥物相結合的多項創新組合療法試驗也在進行中。阿斯利康還在研究一種潛在的診斷測試産品，以幫助識别最有可能從Dato-DXd治療中受益的患者。
關于阿斯利康與第一三共的合作
2019年3月，阿斯利康和第一三共達成了一項全球合作，共同開發和商業化德曲妥珠單抗。2020年7月，阿斯利康和第一三共達成另一項全球合作，共同開發和商業化Datopotamab deruxtecan，第一三共保留其在日本的獨家權利。第一三共負責德曲妥珠單抗和Datopotamab deruxtecan的生産和供應。
關于阿斯利康在乳腺癌領域的研究
随着對乳腺癌生物學的日益了解，阿斯利康開始挑戰和重新定義乳腺癌的分類及臨床治療模式，以提供給患者所需的更為精準而有效的治療方案。阿斯利康雄心勃勃，希望有朝一日可以消除乳腺癌這一緻死病因。
阿斯利康研發了一系列已獲批或有望獲批的藥物，通過多種機制應對乳腺癌腫瘤微環境的生物多樣性。
憑借德曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan），一種靶向HER2的抗體偶聯藥物，阿斯利康和第一三共的目标是改善先前治療的HER2陽性和HER2低表達轉移性乳腺癌的結果，并正在探索其在更早線的治療和新型乳腺癌中的潛力。
在HR陽性乳腺癌中，阿斯利康繼續持續基石藥物氟維司群和戈舍瑞林改善預後，并旨在通過 ngSERD Camizestrant和潛在新藥AKT激酶抑制劑Capivasertib重塑HR陽性乳腺癌治療。同時，阿斯利康與第一三共合作，探索 TROP2靶向ADC datopotamab deruxtecan的潛在效果。
PARP抑制劑奧拉帕利是一種靶向治療選擇，已在遺傳性BRCA突變的HER2陰性早期和轉移性乳腺癌患者中進行了研究。阿斯利康和默沙東持續探索奧拉帕利在BRCA遺傳突變的轉移性乳腺癌患者中的效果，同時正尋求新的契機使這類患者在疾病更早期接受治療。
為了滿足三陰性乳腺癌患者對更多治療選擇的迫切需求，阿斯利康正在評估datopotamab deruxtecan單獨使用和與免疫療法durvalumab聯合使用的潛力，評估capivasertib與化療聯合使用，以及durvalumab與其他腫瘤藥物，包括奧拉帕利和德曲妥珠單抗聯合使用的效果。
關于阿斯利康在腫瘤領域的研究
阿斯利康正引領着腫瘤領域的一場革命，緻力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學探索腫瘤領域的複雜性，發現、研發并向患者提供改變生命的藥物。
阿斯利康專注于最具挑戰性的腫瘤疾病，通過持續不斷的創新，阿斯利康已經建立了行業領先的多元化的産品組合和管線，持續推動醫療實踐變革，改變患者體驗。
阿斯利康以期重新定義癌症治療并在未來攻克癌症。
聲明：本文涉及未在中國獲批的産品或适應症，阿斯利康不推薦任何未獲批藥品/适應症的使用。
内容來源：新聞稿（内部審批号：CN-123733）
參考文獻：
1.Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 10.3322/caac.21660.
2.National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology and End Results Program. Available at: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast-subtypes.html. Accessed October 2023.
3.Iqbal N, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int. 2014;852748.
4.Lin M, et al. Comparative Overall Survival of CDK4/6 Inhibitors Plus Endocrine Therapy vs. Endocrine Therapy Alone for Hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer. J Cancer. 2020; 10.7150/jca.48944.
5.Lloyd M R, et al. Mechanisms of Resistance to CDK4/6 Blockade in Advanced Hormone Receptor–positive, HER2-negative Breast Cancer and Emerging Therapeutic Opportunities. Clin Cancer Res. 2022; 28(5):821-30.
6.Goldenberg D, et al. The emergence of trophoblast cell-surface antigen 2 (TROP-2) as a novel cancer target. Oncotarget. 2018;9(48): 28989-29006.
7.Vidula N, et al. Trophoblast Cell Surface Antigen 2 gene (TACSTD2) expression in primary breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2022 Aug;194(3):569-575.