首個前沿AKT激酶抑制劑，有望重塑特定生物标記物突變（PIK3CA、AKT1 或 PTEN）乳腺癌患者的治療格局
此次獲批基于CAPItello-291研究，其結果顯示在生物标志物突變人群中，聯合療法與單用氟維司群相比可将疾病進展或死亡風險降低50%
阿斯利康Truqap（通用名：capivasertib）聯合芙仕得（通用名：氟維司群）在美國獲批上市，用于治療激素受體 (HR) 陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性、伴有一種或多種生物标志物改變（PIK3CA、AKT1或PTEN）的局部晚期或轉移性乳腺癌患者曾接受至少一種内分泌治療後出現病情進展，或在完成輔助治療後12個月内複發。
此次美國食品和藥物管理局（FDA）的批準是基于今年早些時候發表在《新英格蘭醫學雜志》上的CAPItello-291 III 期研究的結果。1 對于PI3K/AKT通路變異的腫瘤患者，相較于單用氟維司群，研究顯示capivasertib與氟維司群的聯合用藥将疾病進展或死亡風險降低了50%（基于風險比[HR]為0.50，95%置信區間[CI]為0.38-0.65；p=<0.001；中位無進展生存期[PFS]為7.3個月對比3.1個月）。
乳腺癌是最常見的癌症，也是全世界癌症相關死亡的主要原因之一。2 HR+乳腺癌（表達雌激素或孕激素受體，或兩者兼有）是最常見的乳腺癌亞型，超過 65% 的乳腺癌腫瘤被認為是 HR+/HER2低表達或陰性。3 總體而言， PIK3CA、AKT1及PTEN基因突變經常發生，影響到高達 50% 的 HR 陽性晚期乳腺癌患者。4-6 在這種情況下，内分泌療法被廣泛使用，但許多患者對一線細胞周期蛋白依賴性激酶 (CDK) 4/6 抑制劑和雌激素受體靶向療法産生耐藥，亟需更多基于内分泌療法的治療選擇。7
美國紀念斯隆凱特琳癌症中心 (MSK) 腫瘤内科醫生，Komal Jhaveri博士表示：“晚期HR陽性乳腺癌患者通常會在廣泛使用的一線内分泌療法中出現腫瘤進展或耐藥，因此迫切需要拓展這些療法的有效性。基于此，capivasertib聯合氟維司群作為首創的組合療法，将為多達50%攜帶這些特定生物标志物的患者帶來全新的治療選擇，并有潛力延緩疾病的進展，更好地控制病情，延長生存時間。”
阿斯利康全球執行副總裁、腫瘤事業部負責人Dave Fredrickson表示：“此次capivasertib在美國的快速獲批，凸顯了PI3K/AKT通路在HR陽性乳腺癌中的重要作用，以及臨床診斷中對患者進行相關檢測的必要性，因為高達50%的HR陽性晚期乳腺癌患者存在相應突變。作為一款首創藥物，此次獲批将為美國患有這一特定疾病的患者提供一個至關重要的新選擇，我們期待能将其帶給全球衆多的乳腺癌患者，并使她們從中獲益。”
根據CAPItello-291研究，capivasertib聯合氟維司群的安全性與此前開展的聯合用藥試驗中觀察到的結果基本一緻。1
與此同時，伴随此次獲批，FDA還批準了一項用于檢測相關基因改變（PIK3CA，AKT1和PTEN）的輔助診斷測試。
此次新藥申請已獲得優先審評，并通過Orbis項目接受審查。Orbis旨在為FDA及其國際合作的監管機構提供一個針對腫瘤産品的共同提交和審批協作框架，基于此，capivasertib與氟維司群聯合用藥現正在接受澳大利亞、巴西、加拿大、以色列、新加坡、瑞士和英國的監管機構審查。
與此同時，capivasertib聯合氟維司群也在接受中國、歐盟、日本和其他國家的審評審批。
财務考慮
根據兩家公司之間的協議，該藥物在美國獲得批準後，Astex Therapeutics将能夠從阿斯利康獲得一筆裡程碑式的回報款項，用于該藥物在美國的首次商業銷售，以及未來銷售的特許使用費。
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關于HR+乳腺癌
乳腺癌是最常見的癌症，也是全球癌症相關死亡的主要原因之一。22020 年，超過 200 多萬名患者被診斷為乳腺癌，全球有近685,000 名患者死亡。2在美國，2023 年預計将有超過 290,000 萬名患者确診，并超過43,000 萬患者死亡。8
HR+乳腺癌（表達雌激素或孕激素受體，或兩者兼有）是最常見的乳腺癌亞型，超過 65% 的乳腺癌腫瘤被認為是 HR+/HER2低表達或陰性。3 PIK3CA/AKT1/PTEN 的改變在乳腺癌中經常發生，影響到多達 50% 的 HR 陽性晚期乳腺癌患者。4-6
HR+乳腺癌細胞的生長通常由雌激素受體（ER）驅動，針對ER驅動疾病的内分泌療法被廣泛用作晚期乳腺癌的一線治療，通常與周期蛋白依賴性激酶(CDK)4/6抑制劑聯合。7,9,10 然而，許多晚期疾病患者對CDK4/6抑制劑和目前内分泌療法産生耐藥性。9 一旦發生這種情況，治療選擇就相對有限，目前的标準治療是化療，但生存率較低，預計隻有30%的患者在診斷後能夠生存五年以上。3,9,11
針對患有雌激素驅動型疾病的乳腺癌患者，優化内分泌療法并克服耐藥性，以及為那些不再有雌激素驅動型疾病的患者尋找新的治療方法，是乳腺癌研究的重點關注領域。
關于CAPItello-291
CAPItello-291是一項III期的雙盲、随機試驗，旨在評估capivasertib與氟維司群聯合治療與安慰劑加氟維司群聯合治療在局部晚期（不可手術）或轉移性激素受體陽性、HER2低表達或陰性（免疫組化[ IHC] 0或1+，或IHC 2+/原位雜交[ISH]陰性）乳腺癌患者中的療效。
全球試驗招募了708名患有組織學确認的激素受體陽性、HER2低表達或陰性乳腺癌的成年患者。這些患者的疾病在芳香化酶抑制劑治療期間或之後複發或進展，可能已經接受了CDK4/6抑制劑治療，及晚期一線化療。該試驗具有雙重主要終點：全體患者群體中的無進展生存期（PFS）和PI3K/AKT通路突變（PIK3CA、AKT1或PTEN基因突變）患者群的PFS。本研究納入40%的突變人群，以及近 70% 的患者曾使用過 CDK4/6 抑制劑。
關于Capivasertib
Capivasertib是一款first-in-class高效的三磷酸腺苷(ATP)競争性抑制劑，可抑制所有三種AKT異構體（AKT1/2/3）。根據早期試驗中的耐受性和靶點抑制程度進行給藥方案的選擇，capivasertib每天兩次，每次400mg，按照四天用藥、三天停藥的間歇劑量方案進行。
Capivasertib目前正在開展多項III期臨床試驗，以評估其單獨應用或者與既定治療方案聯合應用在多種亞型乳腺癌和其他腫瘤治療結果。正在進行臨床研究項目主要針對依賴 PI3K/AKT 通路進行生存信号傳導的腫瘤，以及該通路中攜帶生物标志物變異的腫瘤。
Capivasertib是阿斯利康與Astex Therapeutics 合作（以及與倫敦癌症研究所和癌症研究技術有限公司的合作）之後開發的。
關于氟維司群
氟維司群是一種内分泌療法，适用于治療雌激素受體陽性、局部晚期或轉移性乳腺癌，适用于以前未接受過内分泌治療的絕經後婦女，或在接受輔助性抗雌激素治療後疾病複發，或在接受抗雌激素治療後疾病進展。
在美國、歐盟和日本，氟維司群還被批準與CDK4/6抑制劑聯合使用，用于治療HR陽性、HER2陰性的晚期或轉移性乳腺癌女性患者，這些患者在接受内分泌藥物治療後癌症出現進展。氟維司群代表了一種激素治療方法，通過阻斷和降解雌激素受體（疾病進展的關鍵驅動因素）來幫助減緩腫瘤的生長。
氟維司群被批準作為單一療法或與包括CDK4/6和PI3K抑制劑在内的各類藥物聯合治療HR+晚期乳腺癌患者，并且正在評估與其他藥物的聯合使用。
關于阿斯利康在乳腺癌領域的研究
在對乳腺癌生物學不斷深入了解的推動下，阿斯利康開始挑戰并重新定義當前的乳腺癌分類及治療的臨床治療模式，以提供給患者所需的更為精準而有效的治療方案。阿斯利康雄心勃勃，希望有朝一日可以消除乳腺癌這一緻死病因。
阿斯利康研發了一系列已獲批或有望獲批的藥物，通過多種機制應對乳腺癌腫瘤微環境的生物多樣性。
憑借德曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan），一種靶向HER2的抗體偶聯藥物，阿斯利康和第一三共的目标是改善先前治療的HER2陽性和HER2低表達轉移性乳腺癌的結果，并正在探索其在更早線的治療和新型乳腺癌中的潛力。
在HR+乳腺癌中，阿斯利康繼續持續基石藥物氟維司群和戈舍瑞林改善預後，并旨在通過 ngSERD camizestrant和潛在新藥AKT激酶抑制劑capivasertib重塑HR陽性乳腺癌治療。同時，阿斯利康與第一三共合作，探索 TROP2靶向ADC datopotamab deruxtecan的潛在效果。
PARP 抑制劑奧拉帕利是一種靶向治療選擇，已在遺傳性BRCA突變的早期和轉移性乳腺癌患者中進行了研究。 阿斯利康和默沙東持續探索在這些環境中奧拉帕利在早期疾病中的潛力。
為了滿足三陰性乳腺癌患者對更多治療選擇的迫切需求，阿斯利康正在評估 datopotamab deruxtecan 單獨使用，以及與免疫藥物英飛凡（度伐利尤單抗）、capivasertib 聯合化療和度伐利尤單抗與其他腫瘤藥物聯合使用，包括奧拉帕利和德曲妥珠單抗聯用的潛在效果。
關于阿斯利康在腫瘤領域的研究
阿斯利康正引領着腫瘤領域的一場革命，緻力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學探索腫瘤領域的複雜性，發現、研發并向患者提供改變生命的藥物。
阿斯利康專注于最具挑戰性的腫瘤疾病，通過持續不斷的創新，阿斯利康已經建立了行業領先的多元化的産品組合和管線，持續推動醫療實踐變革，改變患者體驗。
阿斯利康以期重新定義癌症治療并在未來攻克癌症。
聲明：本文涉及未在中國獲批的産品或者适應症，阿斯利康不推薦任何未被批藥品/适應症的使用。
内容來源：新聞稿（内部審批号：CN-124939）
參考文獻
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2. Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 10.3322/caac.21660.
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5. Hortobagyi G N, et al. Correlative Analysis of Genetic Alterations and Everolimus Benefit in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Results From BOLERO-2. J Clin Oncol. 2016; 34:419-26.
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9. Lloyd M R, et al. Mechanisms of Resistance to CDK4/6 Blockade in Advanced Hormone Receptor–positive, HER2-negative Breast Cancer and Emerging Therapeutic Opportunities. Clin Cancer Res. 2022; 28(5):821-30.
10. Scabia V, et al. Estrogen receptor positive breast cancers have patient specific hormone sensitivities and rely on progesterone receptor. Nat Commun. 2022; 10.1038/s41467-022-30898-0.
11. National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Available at: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1419. Accessed November 2023.
Dr. Jhaveri has financial interests related to AstraZeneca.