III 期臨床研究HIMALAYA的探索性結果支持Tremelimumab聯合英飛凡治療不可切除的肝癌的獲益，無論病因如何
III期臨床研究TOPAZ-1的更新結果顯示，阿斯利康公司的英飛凡（通用名：度伐利尤單抗）聯合标準化療治療晚期膽道癌 (BTC) 患者，顯示出了具有臨床意義且持久的總生存期 (OS) 獲益。
TOPAZ-1研究是首個顯示通過免疫聯合治療方案改善晚期膽道癌患者OS的III期臨床研究，其結果于9月12日在巴黎舉行的2022年歐洲醫學腫瘤學會 (ESMO) 大會上公布（摘要 #56P）。
度伐利尤單抗聯合化療（吉西他濱加順鉑）的更新結果顯示，在延長6.5個月的随訪時間後，臨床療效提升，對比單獨化療，死亡風險降低了24%（基于 0.76 的風險比 [HR] ; 95% 置信區間 [CI], 0.64–0.91)。更新後的中位OS為12.9個月，而化療為11.3個月。兩年内存活的患者數量約為單獨化療的兩倍多（23.6% vs. 11.5%）。無論疾病狀态、腫瘤位置或PD-L1表達如何，所有預先設定的亞組的結果都是一緻的。此外，在腫瘤大小保持不變（疾病穩定）以及腫瘤變小或消失的患者（應答者）中觀察到了OS獲益。
度伐利尤單抗聯合化療仍然顯示出良好的耐受性，在較長的随訪期内沒有觀察到新的安全性信号。60.9%接受度伐利尤單抗聯合化療的患者以及63.5%接受單獨化療的患者經曆了3級或4級治療相關的AE。與單獨化療相比，度伐利尤單抗聯合化療并未增加因不良事件 (AE) 導緻的停藥率（度伐利尤單抗聯合化療為8.9%，化療為11.4%）。
醫學博士、首爾國立大學醫院和首爾國立大學醫學院内科腫瘤内科教授、TOPAZ-1 III期臨床試驗的主要研究者Do-Youn Oh表示：“令人興奮地看到，在中位随訪近兩年後，度伐利尤單抗聯合化療相比目前晚期膽道癌的标準治療提高了患者的總生存期。在過去十年中，由于治療進展有限，這些患者長期以來一直面臨着令人沮喪的預後。這是首個能改變此類疾病進程的基于免疫治療的方案，應當成為新的标準治療。”
阿斯利康全球執行副總裁，腫瘤研發負責人Susan Galbraith 表示：“這些更長随訪時間的數據鞏固了度伐利尤單抗聯合标準化療治療晚期膽道癌患者的生存獲益和良好的耐受。憑借這些結果，以及來自HIMALAYA研究的探索性數據和最近FDA基于TOPAZ-1研究的上市批準，我們将繼續加速實現為急需新治療選擇的消化道腫瘤患者延長生存期的承諾。”
更新結果總結：TOPAZ-1研究
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Imfinzi + chemotherapy(N=341) 度伐利尤單抗聯合化療 |
Chemotherapy (n=344) 單獨化療 |
OSi,ii |
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Median OS (95% CI) (in months) 中位OS (95% CI) (月) |
12.9 |
11.3 |
HR (95% CI)iii |
0.76 (0.64, 0.91) |
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OS rate at 12 months (95% CI) (%)iv 12個月OS率 (95% CI) (%)iv |
54.3 |
47.1 |
OS rate at 24 months (95% CI) (%) 24個月OS率 (95% CI) (%) |
23.6 |
11.5 |
OS by BoRv,vi BoR的OSv,vi |
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Median OS (95% CI), responders, months 中位OS (95% CI), 應答者, 月 |
19.5 |
15.7 |
HR (95% CI) respondersiii HR (95% CI) 應答者iii |
0.69 (0.46, 1.04) |
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Median OS (95% CI), stable disease (SD), months 中位OS (95% CI), 疾病穩定 (SD), 月 |
13.6 |
11.5 |
HR (95% CI) SDiii |
0.77 (0.62, 0.96) |
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12-month OS rate in responders (95% CI) (%)iv 應答者中的12個月OS率 (95% CI) (%)iv |
75.8 |
75.0 |
12-month OS rate in SD (95% CI) (%)iv 疾病穩定人群的12個月OS 率 (95% CI) (%)iv |
57.5 |
48.0 |
24-month OS rate in responders (95% CI) (%)iv 應答者中的24個月OS率 (95% CI) (%)iv |
40.6 |
20.5 |
24-month OS rate in SD (95% CI) (%)iv 疾病穩定人群的24個月OS 率 (95% CI) (%)iv |
20.7 |
10.6 |
OS,總生存期; HR,風險比; CI,置信區間; BoR,最佳整體反應; SD,疾病穩定
i. 分析6.5 個月的額外随訪（數據截止日期：2022 年 2 月 25 日），總體OS事件成熟度為76.9%
ii. 在該分析的數據截止時，度伐利尤單抗聯合化療組的中位 (95% CI) 随訪時間（使用inverse Kaplan-Meier 法計算，以及反向的OS删失指标）為23.4 (20.6–25.2)個月，單獨化療組為 22.4 (21.4–23.8) 個月
iii. 使用Cox比例風險模型計算HR
iv. 使用 Kaplan-Meier 法計算的OS率
v. 為了避免非死亡的時間偏倚，隻有存活≥3個月的受試者會被納入該最佳客觀應答的OS分析，
vi. BoR 由研究者根據實體瘤反應評估标準 (RECIST) v1.1 在所有基線時具有可測量病竈的随機受試者中進行評估，并定義為應答（完全緩解或部分緩解）、SD或疾病進展（PD）； BoR 是根據中期分析數據截止（2021 年 8 月 11 日）确定的
本月初，基于TOPAZ-1研究的結果，度伐利尤單抗聯合化療在美國被批準用于治療患有局部晚期或轉移性BTC的成人患者。歐洲、日本和其他幾個國家目前也在基于TOPAZ-1研究的結果審查監管申請。
2021年10月，TOPAZ-1研究在預先設定的中期分析中達到了OS的主要終點，與化療相比，死亡風險降低了20%（基于HR 0.80；95% CI，0.66-0.97；雙側p值=0.021)。
關于ESMO大會上公布的III期臨床研究HIMALAYA針對不可切除的肝細胞癌的病因學的探索性分析
同樣在ESMO大會上，III 期臨床研究HIMALAYA的探索性分析評估了疾病原因對不可切除肝細胞癌患者治療結局的影響（摘要 #714P）。來自HIMALAYA研究的數據表明，無論潛在的疾病原因如何（乙型肝炎病毒 [HBV]、丙型肝炎病毒 [HCV] 或非病毒性），STRIDE方案的OS均優于索拉非尼。度伐利尤單抗單藥治療優于索拉非尼的類似趨勢也在亞組間觀察到。
2021 年，III期臨床研究HIMALAYA的陽性結果顯示，度伐利尤單抗聯合單次啟動劑量的抗CTLA4抗體tremelimumab（STRIDE方案）與索拉非尼相比，一線治療既往未接受過全身治療且不适合局部治療的不可切除的肝細胞癌（HCC）患者具有顯著統計學意義和臨床意義的OS改善。與索拉非尼相比，接受STRIDE方案治療的患者死亡風險降低了22%（基于 HR 0.78，96.02% CI 0.65-0.93；p=0.0035）。近三分之一（31%）的患者在三年時仍然存活，而這一比例在索拉非尼組僅為五分之一（20%）。
對亞組不平衡預後因素進行校正後，與索拉非尼相比，接受STRIDE方案治療的HBV患者的死亡風險降低了36%（基于HR 0.64，95% CI 0.47-0.86）。中位緩解持續時間為25.69個月，而索拉非尼治療組為17.00個月。與索拉非尼相比，接受STRIDE方案治療的HCV患者的死亡風險降低了11%（基于HR 0.89；95% CI 0.63-1.25）。中位緩解持續時間為 13.5個月，而索拉非尼治療組為15.7個月。與索拉非尼相比，接受STRIDE方案治療的非病毒患者的死亡風險降低了 23%（基于HR 0.77；95% CI 0.59-1.00）。中位緩解持續時間為13.21個月，而索拉非尼治療組為6.01個月。STRIDE方案和度伐利尤單抗單藥治療方案的安全性在病因學亞組中是一緻的。
以往，病毒性HCC（與慢性乙型肝炎或丙型肝炎相關的肝硬化相關疾病）一直是該疾病的主要病因。在過去的二十年裡，非病毒性HCC（與非病毒性因素相關的疾病，包括肝病、肥胖和糖尿病）的患病率顯著增加。HIMALAYA研究是唯一*[1]一項證明免疫治療對非病毒性HCC 受試者存在生存獲益的III期臨床研究1,2。
基于HIMALAYA 研究的結果，全球監管機構正在對STRIDE方案治療不可切除的HCC的療效進行審查。
*唯一是指截至2022年9月13日。
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關于膽道癌
膽道癌（BTC）是一組罕見的侵襲性消化道（GI）腫瘤，形成于膽管（膽管癌）、膽囊或壺腹（膽管和胰管連接到小腸的地方）的細胞中3,4。每年，美國、歐洲和日本約有50,000人，全球約210,000人被診斷出患有BTC5-7。這些患者的預後很差，患者的五年生存率大約隻有5% 到15%8。
膽管癌在中國和泰國更常見，在西方國家呈上升趨勢3,8。膽囊癌則在南美洲、印度和日本的某些地區更為常見9。
影響膽管和膽囊的早期 BTC 通常沒有明顯的症狀，因此大多數 BTC 新發病例在晚期才被診斷，而此時治療選擇有限且預後較差8-10。
關于肝癌
大約75%的原發性肝癌是肝細胞癌11。80-90% 的肝細胞癌患者還患有肝硬化，這主要是由乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染引起的。慢性肝病與炎症有關，且随着時間的推移，會導緻免疫抑制并引起肝細胞癌的發生12。
超過一半的患者通常是在症狀首次出現時确診，但已是晚期13。對于面臨治療選擇有限的肝細胞癌患者來說，其治療需求仍遠未被滿足。肝癌獨特的免疫環境為研究利用免疫系統治療肝細胞癌的藥物提供了明确的理論依據13。
關于TOPAZ-1研究
TOPAZ-1 研究是一項随機、雙盲、安慰劑對照、全球多中心的Ⅲ期臨床試驗，對比了度伐利尤單抗聯合化療（吉西他濱加順鉑）與安慰劑聯合化療作為一線治療的療效。試驗入組了 685 名不可切除的晚期或轉移性 BTC 患者，包括肝内和肝外膽管癌和膽囊癌患者（壺腹癌除外）。
試驗的主要終點是總生存，關鍵次要終點包括無進展生存期、客觀緩解率和安全性。該試驗正在包括美國、歐洲、南美洲以及韓國、泰國、日本、中國等多個亞洲國家，共17個國家的105 個中心進行。
關于HIMALAYA研究
HIMALAYA研究是一項随機、開放标簽的全球多中心III期臨床試驗，該試驗比較了度伐利尤單抗單藥治療和由300mg的單次啟動劑量的 tremelimumab 聯用1500mg的度伐利尤單抗，随後每 4 周一次給藥度伐利尤單抗組成的STRIDE 方案，與作為标準治療的多激酶抑制劑索拉非尼單藥治療的效果。
該研究入組總共1,324名不可切除的晚期肝細胞癌患者。這些患者之前未接受過全身治療，且不适合局部治療（僅限于肝髒和周圍組織的治療）。
該研究在16個國家的190個中心進行，包括美國、加拿大、歐洲、南美洲和亞洲。主要終點是STRIDE方案相比索拉非尼單藥治療的OS，關鍵次要終點包括度伐利尤單抗相比索拉非尼治療的OS、STRIDE 方案和度伐利尤單抗單獨用藥的客觀緩解率和無進展生存期 (PFS)。
關于度伐利尤單抗
度伐利尤單抗是一個人源化的PD-L1單克隆抗體，能夠阻斷PD-L1與PD-1和CD80的結合，從而阻斷腫瘤免疫逃逸并恢複被抑制的免疫反應。
度伐利尤單抗是首個獲批用于放化療後沒有出現疾病進展的不可切除Ⅲ期非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者的以治愈為目的的免疫療法，基于Ⅲ期臨床試驗PACIFIC研究的結果，已成為全球标準治療方案。
度伐利尤單抗目前在多個國家被批準用于多種腫瘤類型，包括用于治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）；既往經治的晚期膀胱癌患者以及聯合化療（吉西他濱加順鉑）治療局部晚期或轉移性BTC。
自2017年5月首次獲批以來，已有超過100, 000名患者接受了度伐利尤單抗治療。
作為整體研發計劃的一部分，度伐利尤單抗目前正以單藥或者聯合其它抗癌藥物的形式，探索在非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、肝細胞癌、膽管癌（肝癌的一種類型）、食管癌、胃癌和胃食管結合部癌、宮頸癌、卵巢癌、子宮内膜癌和其它實體腫瘤等方向的治療前景。
度伐利尤單抗的聯合治療方案已憑借在不可切除的晚期肝癌 (HIMALAYA)、轉移性NSCLC (POSEIDON) 和可切除的NSCLC (AEGEAN)等多個其他癌種治療的III期研究陽性結果證明了臨床獲益。來自HIMALAYA和POSEIDON研究的數據正在全球衛生當局審查中。
關于Tremelimumab
Tremelimumab是一種人源的單克隆抗體，并且是具有靶向細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (CTLA-4) 的活性的潛在新藥。Tremelimumab阻斷CTLA-4的活性，有助于T細胞的活化并增強對腫瘤的免疫應答，促進癌細胞死亡。
除了HIMALAYA研究，tremelimumab目前正在驗證針對包括膀胱癌（VOLGA 和 NILE）、局竈性 HCC（EMERALD-3）和 SCLC（ADRIATIC）等多種腫瘤類型與度伐利尤單抗聯合用藥的療效。
全球監管機構也在基于POSEIDON III 期臨床研究的結果審查tremelimumab聯合度伐利尤單抗治療轉移性NSCLC的效果。
關于阿斯利康在消化道腫瘤中的研究
阿斯利康在消化道腫瘤的治療中擁有廣泛的開發計劃，涵蓋多種腫瘤類型和疾病階段的多種藥物。 2020 年，消化道腫瘤共有約 510 萬新發病例，導緻約 360 萬例病例死亡14。
在該計劃中，公司緻力于改善胃癌、肝癌、BTC、食道癌、胰腺癌和結直腸癌的治療效果。
公司正在這項涵蓋從早期到晚期疾病的廣泛開發計劃中評估度伐利尤單抗的聯合用藥方案治療肝癌、BTC、食道癌和胃癌的效果。
公司也在評估trastuzumab deruxtecan，一種靶向HER2的抗體偶聯藥物在結直腸癌和胃癌這兩種最常見的消化道腫瘤中的潛力。trastuzumab deruxtecan由阿斯利康和第一三共聯合開發和商業化。
利普卓（通用名：奧拉帕利）是一款同類首創的 PARP 抑制劑，具有廣泛而先進的臨床試驗計劃，涉及胰腺癌和結直腸癌等多種類型消化道腫瘤。奧拉帕利由阿斯利康與默沙東（美國和加拿大境内的默克公司）聯合開發和商業化。
關于阿斯利康的腫瘤免疫治療研究
腫瘤免疫治療是通過激活患者的免疫系統攻擊腫瘤的治療策略。我們的免疫治療藥物組合旨在克服腫瘤對免疫系統的抑制。阿斯利康在腫瘤免疫治療療法投入，緻力于為各種腫瘤類型的新患者群體提供長期生存獲益。
阿斯利康正在探索一項綜合性臨床試驗項目，将度伐利尤單抗單藥或度伐利尤單抗聯合tremelimumab以及其他新型抗體用于多種腫瘤類型、疾病分期和治療線數，并在适當時使用PD-L1生物标志物輔助治療決策，以便為患者提供最佳的治療策略。
另外，我們的免疫治療藥物聯合放療、化療，以及來自我們公司和合作夥伴的小分子靶向藥，将具有為更廣泛的癌症患者提供新的治療策略的潛力。
關于阿斯利康在腫瘤領域的研究
阿斯利康正引領着腫瘤領域的一場革命，緻力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學探索腫瘤領域的複雜性，發現、研發并向患者提供改變生命的藥物。
阿斯利康的腫瘤業務專注于最具挑戰性的腫瘤疾病，通過持續不斷的創新，阿斯利康已經建立了領先全行業的多元化産品組合和管線，持續推動醫療實踐變革，改善患者體驗。
阿斯利康以期重新定義癌症治療并在未來攻克癌症。
聲明
這些研究中的藥品用法尚未在中國獲批适應症，阿斯利康不推薦任何未被批準的藥品使用。
内容來源：新聞稿（内部審批号：CN-102517）
參考文獻：
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